Dans une étude récente publiée dans Celluleles chercheurs ont présenté huit caractéristiques des maladies neurodégénératives (NDD), leur in vivo des biomarqueurs et des interactions pour aider à catégoriser les NDD et à spécifier les patients au sein d’un NDD spécifique.
Bien qu’ils soient liés à des formes génétiques rares, les huit caractéristiques NDD (processus cellulaires/moléculaires) contribuent également aux NDD sporadiques. De plus, ils contribuent à la perte neuronale dans les modèles précliniques (animaux) et les patients NDD, se manifestant par un biomarqueur moléculaire altéré (marque de fabrique).
Un patient NDD pourrait avoir des défauts dans plusieurs caractéristiques NDD. Cependant, la principale caractéristique NDD dépend de l’insulte NDD et de la susceptibilité et de la résilience neuronales, c’est-à-dire de la capacité à gérer les insultes dans la région cérébrale affectée.
Les NDD affectent des millions de personnes dans le monde, provoquant une perte irréversible de neurones dans le système nerveux central et périphérique (CNS/PNS). Il finit par altérer ou décomposer les fonctions cognitives, sensorielles, mémorielles et motrices essentielles chez les patients concernés.
Voici les huit caractéristiques des NDD :
Sommaire
Agrégation pathologique des protéines
Il existe des données adéquates sur la contribution de l’agrégation des protéines au processus neurodégénératif dans les NDD protéinopathiques, dont des exemples incluent la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et la maladie à prions (PrD). Pour bon nombre de ces NDD, des agrégats de protéines ont été identifiés dans les régions du cerveau. Cependant, ce phénomène pourrait également contribuer à la progression de la maladie en combinaison avec d’autres caractéristiques des NDD.
Dans les maladies non protéinopathiques, par exemple, les lésions cérébrales traumatiques (TBI), l’encéphalopathie traumatique chronique (CTE), les accidents vasculaires cérébraux, les lésions de la moelle épinière (SCI) et la sclérose en plaques (MS), l’atteinte neuronale primaire n’est pas liée à l’agrégation des protéines. Cependant, plusieurs de ces NDD présentent une agrégation de protéines comme effet secondaire, contribuant à une phase d’aggravation chronique (par exemple, tau dans le TBI).
Un lien de causalité entre ces mutations pathogènes et l’agrégation amplifiée de la protéine codée est une caractéristique commune aux différents NDD, soutenant un mécanisme de gain de fonction toxique (GOF). Les exemples incluent plusieurs gènes codant pour la protéine précurseur amyloïde (APP) et tau dans la MA et l’α-synucléine dans la MP. Notez que certaines mutations NDD ne conduisent pas à l’agrégation de la protéine codée, mais augmentent plutôt l’agrégation des protéines NDD clés, par exemple, la préséniline 1 et 2 (PSEN1, PSEN2). De plus, les agrégats de protéines ne sont pas toujours parfaitement corrélés avec le processus de la maladie. Ensemble, ces résultats suggèrent que des mécanismes alternatifs de neurotoxicité existent et que d’autres événements moléculaires uniques (distincts des protéines d’agrégation) contribuent également aux NDD.
La tomographie par émission de positrons (TEP) amyloïde bêta (Aβ) pourrait être utilisée pour surveiller le dépôt d’amyloïde au cours de la MA. Ce test détecte le début de l’agrégation Aβ bien avant le début clinique de la maladie.
Dysfonctionnement du réseau synaptique et neuronal
La fonction du réseau neuronal nécessite une fonction synaptique précise, qui, à son tour, nécessite une régulation stricte de la fonction mitochondriale et de l’apport d’énergie pour maintenir l’homéostasie du calcium et l’équilibre ionique. L’élimination et la reconstitution des constituants pour une fonction synaptique appropriée dépendent également de l’énergie. De plus, les astrocytes et la microglie jouent un rôle important dans la stabilisation et l’élimination des synapses.
Des études ont impliqué une excitotoxicité médiée par le glutamate avec une étiologie de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et des processus neurodégénératifs dans la MA, la SEP, la SCI et le TBI. De plus, plusieurs gènes liés à la fonction synaptique appropriée sont mutés dans certains NDD, par exemple, la synucléine alpha (SNCA) dans la MP.
Les interventions thérapeutiques basées sur la modulation de la neurotransmission améliorent les symptômes du NDD. Par exemple, le remplacement du signal de dopamine perdu à l’aide de l’acide aminé l-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) restaure temporairement les symptômes moteurs dans la MP précoce à modérée.
Plusieurs tests de diagnostic indiquent un dysfonctionnement précoce du réseau synaptique dans les NDD. Les exemples incluent l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI), qui évalue la connectivité du réseau neuronal, et le fluorodésoxyglucose-PET (FDG-PET), qui révèle une diminution du métabolisme du glucose dans la MA.
Protéostase aberrante
Deux voies cellulaires, le système ubiquitine-protéasome (UPS) et la voie autophagie-lysosome (ALP), aident à maintenir l’homéostasie des protéines. Alors que le premier dégrade principalement les protéines marquées, le second élimine les agrégats protéiques et les organites défectueux.
Une faible énergie induite par la famine ou le stress ou une faible disponibilité d’acides aminés spécifiques déclenche ces voies, mettant en évidence leur interconnexion avec d’autres caractéristiques NDD.
De plus, l’agrégation de protéines associées à des NDD sporadiques, telles que tau, altère la fonction UPS, suggérant une association plus large avec des formes plus courantes de NDD. La maladie de Gaucher et la maladie de Niemann-Pick de type C1 (NPC), liées à des anomalies lysosomales, entraînent respectivement une altération de l’homéostasie du cholestérol ou des lipides. En outre, l’agrégation des protéines des troubles de stockage lysosomal (LSD) est parallèle aux symptômes de certains NDD (par exemple, tau dans NPC).
Anomalies du cytosquelette
Les trois structures cytosquelettiques neuronales, les microtubules à base de tubuline, les neurofilaments et les microfilaments à base d’actine, facilitent la construction, l’entretien et la transformation des neurones et le transport des mitochondries sur leurs longueurs étendues, soutenant ainsi l’homéostasie énergétique.
Les mutations du gène du filament lumineux intermédiaire neuronal (NEFL) dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) codent pour la protéine tau de liaison aux microtubules, ce qui prouve directement l’importance de la fonction cytosquelettique altérée dans les NDD. De plus, de nombreux NDD contiennent des agrégats de tau, d’actine ou de neurofilament.
En conséquence, les concentrations de neurofilaments dans les biofluides sont devenues des biomarqueurs cliniques prometteurs pour de multiples troubles neurologiques, notamment les accidents vasculaires cérébraux et la démence. Ces tests quantifient les neurofilaments à des concentrations femtomolaires dans le sang périphérique, soulignant davantage que les défauts du cytosquelette sont une caractéristique commune des NDD. Notamment, les perturbations du cytosquelette interagissent également avec d’autres caractéristiques du NDD, en particulier le dysfonctionnement synaptique et l’agrégation des protéines.
Altération de l’homéostasie énergétique
Les neurones sont les cellules les plus énergivores du corps humain. Ainsi, des défauts du métabolisme énergétique ont été impliqués dans de nombreux NDD.
Notez que l’adénosine triphosphate (ATP), la molécule clé du métabolisme énergétique cérébral, est synthétisée dans les mitochondries par phosphorylation oxydative alimentée par le métabolisme glucose/lactate. Ainsi, le dysfonctionnement mitochondrial se produit également dans plusieurs NDD, y compris AD et ALS, dans le cadre du processus pathogène. En outre, l’homéostasie énergétique altérée est étroitement liée à la mort des cellules neuronales.
Défauts d’ADN et d’ARN
Plusieurs NDD, principalement des ataxies récessives, proviennent également de défauts héréditaires dans la capacité à résoudre les cassures simple brin (SSB) de l’acide désoxyribonucléique (ADN), produits fréquents de l’attaque des espèces réactives de l’oxygène (ROS) de l’ADN. Des études ont impliqué des mutations dominantes rares dans une forme juvénile de SLA avec mort des cellules neuronales. De même, des études ont suggéré des défauts d’ARN comme mécanisme moteur dans les NDD, y compris la protéinopathie multisystémique (MSP), causée par des mutations dans deux gènes nucléaires.
Inflammation
La neuroinflammation, y compris l’astrogliose et la microgliose, sont deux autres caractéristiques pathologiques des NDD, notamment la MA, la MP et les accidents vasculaires cérébraux. En outre, la neuroinflammation est impliquée dans la neurodégénérescence dans des maladies telles que la SEP.
Mort des cellules neuronales
En effet, les caractéristiques des NDD convergent vers la mort neuronale, car la dernière étape des NDD est la perte de la population de cellules neuronales entraînant une altération de la fonctionnalité. Il existe plusieurs causes de mort neuronale. Par exemple, l’excitotoxicité et l’épuisement énergétique ; en plus des voies de mort autonomes des cellules, des processus autonomes non cellulaires contribuent à la perte neuronale.
Par exemple, la microglie activée phagocyte les cellules apoptotiques pour limiter la neuroinflammation. Curieusement, les neurones apoptotiques signalent un signal mange-moi en exposant la phosphatidylsérine (PS) à leur surface.
Les neurones sont intrinsèquement vulnérables à la mort cellulaire dans le NDD. Premièrement, parce qu’ils sont incapables de se répliquer et de se reconstituer, et deuxièmement, ils ont des besoins énergétiques élevés, principalement en raison de la nécessité de soutenir la fonction synaptique. Enfin, d’autres caractéristiques NDD agissent ensemble pour remplacer leur résilience intrinsèque aux insultes internes et externes.
conclusion
Le cadre d’étude holistique proposé a classé les différents NDD en fonction de leurs principales caractéristiques, identifiées à l’aide de biomarqueurs améliorés. En outre, ils ont résumé les processus et les voies génétiques et biochimiques qui contribuent aux NDD, révélant les processus biologiques qui se chevauchent entre les NDD et l’interdépendance de leurs huit caractéristiques.
Un exemple remarquable d’un degré élevé d’interconnexion entre les différentes caractéristiques NDD est le lien étroit entre le dysfonctionnement synaptique et l’homéostasie énergétique, conduisant à la mort neuronale.
Une autre découverte importante de cette étude était que, dans un NDD donné, des facteurs génétiques et environnementaux pourraient modifier la contribution relative des différentes caractéristiques NDD. Par exemple, parmi les patients atteints de MA, un sous-ensemble pourrait avoir une composante d’agrégation de protéines, tandis que l’autre pourrait avoir une forte composante synaptique. Ainsi, ils bénéficieraient différemment des différentes composantes de la thérapie multi-ciblée.
En effet, ce travail jette les bases de thérapies personnalisées pour traiter les NDD. Cependant, cela soulève également le besoin de panels de biomarqueurs multimodaux qui ciblent simultanément plusieurs systèmes pendant la thérapie, car ils semblent cruciaux pour identifier les patients NDD aux stades pré-symptomatiques de la maladie.
