Les chercheurs en médecine de Weill Cornell ont identifié dans un modèle préclinique un circuit cérébral spécifique dont l'inhibition semble réduire l'anxiété sans effets secondaires. Leur travail suggère une nouvelle cible pour traiter les troubles anxieux et les conditions connexes et démontre une stratégie générale, basée sur une méthode appelée photopharmacologie, pour cartographier les effets des médicaments sur le cerveau.
Dans leur étude, publiée le 28 janvier en Neuroneles chercheurs ont examiné les effets des composés de médicaments expérimentaux qui activent un type de récepteur des cellules cérébrales appelée récepteur métabotrope du glutamate 2 (MGLUR2). Bien que ces récepteurs se trouvent sur les neurones dans de nombreux circuits cérébraux, l'équipe a montré que les activer dans un circuit spécifique se terminant dans une région du cerveau liée à l'émotion appelée amygdale réduit les signes d'anxiété sans effets secondaires défavorables apparents. Les traitements actuels pour les troubles anxieux, les troubles paniques et les conditions associées peuvent avoir des effets secondaires indésirables, y compris les déficiences cognitives.
Nos résultats indiquent une nouvelle cible importante pour le traitement des troubles liés à l'anxiété et montrent que notre approche basée sur la photopharmacologie est prometteuse plus largement comme un moyen de rétro-ingénieur avec précision comment les thérapies fonctionnent dans le cerveau. «
Dr Joshua Levitz, auteur principal de l'étude, professeur agrégé de biochimie à Weill Cornell Medicine
Les co-premières auteurs de l'étude sont les Drs. Hermany Munguba et Ipsit Srivastava, un ancien et actuel associé postdoctoral, respectivement, dans le Labory Levitz, et le Dr Vanessa Gutzeit, doctorant au Labory Levitz au moment de l'étude.
Il a été démontré que l'activation de mGlur2-un « gradateur » qui réduit la transmission synaptique de son neurone hôte – s'est avéré avoir des effets de réduction de l'anxiété dans des études préalables précliniques et petites cliniques. Cependant, le développement de cette classe de médicaments a été bloqué en partie par des préoccupations concernant les effets secondaires potentiels. MGLUR2 se trouve dans de nombreux circuits cérébraux différents, et les médicaments qui les ciblent activent souvent d'autres membres de la famille MGLUR, contribuant également à la possibilité que ces médicaments aient des effets secondaires indésirables.
Dans la nouvelle étude, le Dr Levitz et son équipe ont avancé la compréhension de la façon dont les activateurs de MGLUR2 travaillent sur le cerveau avec leur nouvelle boîte à outils pour cartographier les effets des médicaments spécifiques aux circuits. Dans les premières expériences, ils ont confirmé qu'une partie de l'amygdale connue sous le nom d'amygdale basolatérale (BLA) est le lieu principal où les composés activant les mglur2 exercent leurs effets réducteurs d'anxiété. Avec des outils génétiques et un virus spécial marqué au traceur qui peut se déplacer « en amont » le long des fibres nerveuses, ils ont isolé deux circuits spécifiques qui se terminent dans le BLA, expriment des niveaux élevés de mGluR2 et induisent des signes d'anxiété chez la souris lorsqu'ils sont actifs.
Ils ont ensuite déployé une technique de photopharmacologie qui a été développée pour la première fois par le Dr Levitz lorsqu'il était étudiant diplômé au début des années 2010. La technique utilise de petites molécules qui sont attachées à MGLUR2 et peuvent activer le récepteur dans n'importe quel circuit cérébral d'intérêt – lorsqu'il est « allumé » par des couleurs de lumière spécifiques. L'équipe a constaté que dans l'un des circuits BLA, qui s'étend d'une région du cerveau appelée le cortex préfrontal ventromédial, activant la signalisation MGLUR2 réduite d'évitement spatial, un signe d'anxiété classique chez la souris. Cependant, cet effet réducteur de l'anxiété s'est accompagné de troubles de la mémoire, un effet secondaire indésirable.
« Ce déficit de mémoire de travail que nous avons observé peut être une base pour la déficience cognitive associée aux médicaments d'anxiété typiques », a déclaré le Dr Levitz.
Dans l'autre circuit, qui se déroule vers le BLA à partir d'une partie sensorielle et interoception (détection interne du corps), une partie intégrante du cerveau appelé insula, l'activation de mGluR2 a eu des effets de réduction de l'anxiété différents, normalisant la sociabilité et le comportement d'alimentation. Dans ce cas, il n'y avait aucune déficience cognitive apparente indiquant que ce circuit insula-BLA pourrait être étudié en outre comme une cible possible sans effet secondaire pour traiter l'anxiété et les conditions connexes.
« L'une des prochaines étapes sera de trouver un moyen de cibler ce circuit de manière sélective dans d'autres mots, et non via MGLUR2, car MGLUR2 est partout », a déclaré le Dr Levitz.
Lui et ses collègues poursuivent maintenant cet objectif, a-t-il dit, et utilisent également leur nouvelle boîte à outils de cartographie de circuit pour enquêter sur d'autres classes de médicaments, y compris les opioïdes et les antidépresseurs.
