Des chercheurs de l’Université d’État de Caroline du Nord ont trouvé un moyen d’affiner la chaîne d’assemblage moléculaire qui crée des antibiotiques via une biosynthèse artificielle. Ces travaux pourraient permettre aux scientifiques d’améliorer les antibiotiques existants et de concevoir de nouveaux médicaments candidats rapidement et efficacement.
Bactéries – telles que E. coli – exploiter la biosynthèse pour créer des molécules difficiles à fabriquer artificiellement.
«Nous utilisons déjà des bactéries pour fabriquer un certain nombre de médicaments pour nous», déclare Edward Kalkreuter, ancien étudiant diplômé de NC State et auteur principal d’un article décrivant la recherche. « Mais nous voulons aussi apporter des modifications à ces composés; par exemple, il y a beaucoup de résistance aux médicaments à l’érythromycine. Être capable de fabriquer des molécules avec une activité similaire mais une efficacité améliorée contre la résistance est l’objectif général. »
Imaginez une chaîne de montage automobile: chaque arrêt le long de la ligne présente un robot qui choisit une pièce particulière de la voiture et l’ajoute à l’ensemble. Maintenant, remplacez la voiture par l’érythromycine et par une acyltransférase (AT) – une enzyme – comme robot dans les stations le long de la chaîne de montage. Chaque «robot» AT sélectionnera un bloc chimique, ou une unité d’extension, à ajouter à la molécule. À chaque station, le robot AT a 430 acides aminés, ou résidus, qui l’aident à sélectionner l’unité d’extension à ajouter.
Différents types d’unités d’extension ont un impact sur l’activité de la molécule. Identifier les résidus qui affectent la sélection des unités d’extension est une façon de créer des molécules avec l’activité que nous voulons.
Gavin Williams, professeur de chimie, chercheur émérite de LORD Corporation à NC State et auteur correspondant
L’équipe a utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour examiner les résidus AT et identifié 10 résidus qui affectent de manière significative la sélection des unités d’extension. Ils ont ensuite effectué une spectrométrie de masse et des tests in vitro sur des enzymes AT dont ces résidus avaient été modifiés afin de confirmer que leur activité avait également changé. Les résultats ont soutenu les prédictions de la simulation informatique.
«Ces simulations prédisent quelles parties de l’enzyme nous pouvons changer en montrant comment l’enzyme se déplace au fil du temps», explique Kalkreuter. «En général, les gens regardent les structures statiques et immobiles des enzymes. Cela rend difficile de prédire ce qu’elles font, car les enzymes ne sont pas de nature statique. Avant ce travail, on pensait ou on savait que très peu de résidus affectaient la sélection des unités d’extension. «
Williams ajoute que la manipulation des résidus permet une plus grande précision dans la reprogrammation de la chaîne de montage biosynthétique.
«Auparavant, les chercheurs qui voulaient changer la structure d’un antibiotique remplaçaient simplement l’enzyme AT entière», explique Williams. «C’est l’équivalent de retirer un robot entier de la chaîne de montage. En nous concentrant sur les résidus, nous ne faisons que remplacer les doigts de ce bras – comme reprogrammer un poste de travail plutôt que de le retirer. Cela permet une plus grande précision.
« Utiliser ces simulations informatiques pour déterminer quels résidus remplacer est un autre outil dans la boîte à outils pour les chercheurs qui utilisent des bactéries pour biosynthétiser des médicaments. »
La source:
Université d’État de Caroline du Nord
Référence du journal:
Kalkreuter, E., et coll. (2021) Échange guidé par calcul de motifs de sélectivité de substrat dans une polycétide synthase acyltransférase modulaire. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-021-22497-2.
