Des expériences en laboratoire révèlent que plusieurs cannabinoïdes peuvent rendre les cellules de glioblastome moins vulnérables à la mort induite par le traitement, remettant en question les hypothèses concernant leurs effets anticancéreux et soulignant la nécessité d’investigations cliniques.
Sphéroïdes de culture cellulaire de glioblastome. Structures sphéroïdales de cellules de tumeurs cérébrales malignes humaines sous un microscope. Étude : Les cannabinoïdes suppriment l’apoptose des cellules de glioblastome induite par la chimiothérapie et les rayonnements ionisants. Crédit d’image : Sergueï Drozd/Shutterstock
Dans un récent « article sous presse » dans la revue Découverte de la mort cellulaireles chercheurs ont étudié si les cannabinoïdes courants pouvaient altérer le glioblastome multiforme (GBM) réponses cellulaires aux traitements anticancéreux standards (chimiothérapie et radiothérapie) dans des modèles de laboratoire.
Les résultats de l’étude ont révélé qu’aux concentrations testées, plutôt que de détruire les cellules cancéreuses, plusieurs cannabinoïdes dérivés du cannabis (par exemple, la cannabigérovarine (CBGV) et le cannabidiol (CBD)) semblent protéger les cellules GBM de l’apoptose induite par la chimiothérapie et la radiothérapie.
Les évaluations mécanistiques ont corroboré ces résultats et ont en outre démontré que l’exposition aux cannabinoïdes réduisait l’apoptotique mitochondriale et augmentait la survie des lymphomes à cellules B extra larges (BCL-XL) expression sous certaines conditions, et induit un écart 1 (G1) arrêt du cycle cellulaire dans les cellules U251-MG.
Une concentration élevée de CBD s’est également révélée hautement toxique pour les cellules progénitrices neurales humaines immortalisées. Ensemble, ces résultats soulèvent des inquiétudes quant au fait que l’exposition aux cannabinoïdes pourrait interférer avec les réponses tumorales aux thérapies anticancéreuses standard, bien que la pertinence clinique reste inconnue.
Sommaire
Arrière-plan
Élargir la légalisation du cannabis, FDA l’approbation de certains cannabinoïdes pour les convulsions et les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, et les rapports antérieurs sur les effets anticancéreux potentiels ont contribué à l’utilisation croissante des cannabinoïdes chez les patients atteints de cancer. Des enquêtes de santé publique estiment qu’environ un patient atteint de cancer sur trois déclare consommer des cannabinoïdes, 49 % des patients consommateurs de cannabinoïdes estimant que ces composés bioactifs possèdent des propriétés anticancéreuses directes.
Cette croyance répandue est largement attribuée aux nombreuses études précliniques rapportant que les phytocannabinoïdes tels que le cannabidiol (CBD) et le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) peut exercer des effets pro-apoptotiques dans des modèles expérimentaux de cancer.
Cependant, les chercheurs préviennent que les preuves cliniques soutenant les effets antinéoplasiques directs restent très limitées, notant que l’impact précis de l’exposition systématique aux cannabinoïdes sur les réponses à la chimiothérapie et à la radiothérapie cytotoxiques standards n’a pas été entièrement exploré.
À propos de l’étude
La présente étude visait à combler ce manque de connaissances et à éclairer les futures recommandations de santé publique sur le cancer en étudiant les impacts de l’exposition simultanée aux cannabinoïdes sur les réponses des cellules GBM aux interventions anticancéreuses standard.
La méthodologie de recherche a évalué six cannabinoïdes biochimiquement distincts : 1. CP-55,940 (un imitateur synthétique du THC), 2. Cannabigerovarine (CBGV), 3. CBD, 4. Cannabicyclol (CBL), 5. Cannabielsoine (CBE), et 6. Cannabichromène (Radio-Canada).
Les cannabinoïdes ont généralement été testés à des concentrations de 3 à 30 µM, une plage sélectionnée en fonction des expositions aux cannabinoïdes signalées, de l’accumulation potentielle de tissus et des concentrations utilisées dans les études précédentes. in vitro études, sur quatre lignées cellulaires de glioblastome multiforme humain (GBM) (U251-MG, T98G, SNB75 et LN229) aux côtés de cellules progénitrices neurales humaines immortalisées (ReNcells).
Les protocoles expérimentaux de l’étude ont d’abord utilisé des tests de cytométrie en flux à l’annexine V/iodure de propidium pour quantifier la viabilité cellulaire et l’apoptose après un traitement avec des chimiothérapies standard, des rayonnements ionisants à 10 ou 20 Gy, ou une combinaison de rayonnement de 8 Gy et de témozolomide (un médicament de chimiothérapie orale couramment utilisé pour traiter le glioblastome).
Par la suite, les chercheurs ont utilisé le profilage BH3, les analyses de protéines et d’expression génique, les analyses du cycle cellulaire, les expériences d’inactivation des récepteurs et la modélisation moléculaire pour évaluer les mécanismes sous-jacents aux observations cytométriques.
Résultats de l’étude
Les analyses par cytométrie en flux ont montré que l’exposition aux cannabinoïdes en monothérapie ne parvenait généralement pas à induire l’apoptose sélective des cellules GBM aux concentrations testées. Notamment, alors que des concentrations plus élevées de CBD (30 µM) ont déclenché la mort cellulaire dans les lignées cellulaires GBM, elles ont également induit une apoptose de 98 % dans les cellules progénitrices neurales humaines immortalisées non cancéreuses (ReNcells), démontrant un manque de sélectivité tumorale dans ce modèle.
Contrairement aux hypothèses répandues, les évaluations mécanistiques ont révélé que les cannabinoïdes (en tandem avec des interventions chimiothérapeutiques standard) réduisaient fréquemment la mort des cellules cancéreuses induite par la thérapie, bien que les effets variaient selon le cannabinoïde, le traitement et la lignée cellulaire.
Par exemple, les cellules U251-MG traitées avec 100 µM de carboplatine pendant 72 heures ont montré une survie initiale (« de base ») des cellules vivantes de 32,1 %, mais le co-traitement avec 30 µM de CBGV a augmenté la survie des cellules vivantes à 64,7 %.
Des expériences de rayonnement ont montré que le CBGV (30 µM), le CBD (10 µM) et le CP-55 940 (20 µM) protégeaient les cellules U251-MG de l’apoptose induite par les rayonnements à 10 et 20 Gy. Dans le modèle rayonnement plus témozolomide, le CP-55,940, le CBGV et le CBE ont réduit l’apoptose dans les cellules U251-MG traitées avec 8 Gy de rayonnement et 100 µM de témozolomide. Cependant, la réponse n’a pas été uniforme : le CBL a protégé les cellules SNB75, tandis que des concentrations élevées de CP-55,940 et de CBC ont sensibilisé les cellules SNB75 et T98G au traitement combiné.
Le profilage mécaniste de BH3 a démontré que les cannabinoïdes réduisaient l’apoptotique mitochondriale globale et diminuaient la dépendance cellulaire à l’égard de BCL-XL dans les cellules U251-MG. L’analyse par Western blot a montré une régulation positive transitoire de BCL-XL après le traitement au CBGV, tandis qu’une réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) ont montré une expression accrue de p21 (CDKN1A) avec le CBGV et le CBD. L’analyse d’un réseau de protéines en phase inverse avec le CBD a également identifié une diminution des niveaux d’Akt phosphorylé.
Les analyses du cycle cellulaire ont confirmé que le CBGV et le CBD induisaient un arrêt du cycle cellulaire G1 dans les cellules U251-MG. Notamment, les petits ARN interférents (siARN) knockdowns du récepteur cannabinoïde 1 (CB1) ou le récepteur cannabinoïde 2 (CB2) n’a pas pu atténuer les effets protecteurs du CBGV dans ces cellules, ce qui suggère que cette réponse n’était pas médiée par les récepteurs cannabinoïdes classiques CB1 ou CB2.
Conclusions
La présente étude indique que sous certains in vitro Dans certaines conditions, les cannabinoïdes peuvent agir comme agents cytoprotecteurs, protégeant par inadvertance les cellules de glioblastome de l’apoptose induite par la chimiothérapie et la radiothérapie, remettant ainsi en question l’hypothèse selon laquelle l’exposition aux cannabinoïdes produit systématiquement des effets antitumoraux.
Tandis que l’avenir in vivo une validation dans différents environnements tumoraux et de tissus normaux est nécessaire avant que les implications cliniques de ces résultats puissent être déterminées, les auteurs soulignent que leurs résultats n’invalident pas les recherches antérieures rapportant les effets anticancéreux des cannabinoïdes. L’étude note également que ASCO les lignes directrices déconseillent aux patients de consommer du cannabis ou des cannabinoïdes pendant qu’ils reçoivent une immunothérapie, tandis que les interactions potentielles avec la chimiothérapie et la radiothérapie identifiées ici nécessitent des investigations cliniques plus approfondies.
