Des chercheurs de l’Université de Toronto ont découvert des composés naturels dans l’intestin qui peuvent être exploités pour réduire l’inflammation et d’autres symptômes de problèmes digestifs. Ceci peut être réalisé en liant les composés à un récepteur nucléaire important, mais mal compris.
Le microbiome intestinal héberge des bactéries qui produisent des composés comme sous-produits en se nourrissant de nos restes digestifs. Les composés peuvent se lier aux récepteurs nucléaires, qui aident à transcrire l’ADN pour produire des protéines et des segments d’ARN non codants.
En identifiant quels sous-produits microbiens peuvent être exploités pour réguler les récepteurs, les chercheurs espèrent exploiter leur potentiel pour traiter les maladies.
Nous avons effectué un criblage impartial de petites molécules dans le microbiome intestinal humain. Nous avons constaté que ces molécules agissent de manière similaire aux composés artificiels actuellement utilisés pour réguler le récepteur constitutif de l'androstane, également connu sous le nom de CAR. Cela en fait des candidats viables pour le développement de médicaments. »
Jiabao Liu, premier auteur de l'étude et associé de recherche au Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research de l'Université de Toronto
L'étude a été récemment publiée dans le revue Nature Communications.
Le CAR joue un rôle essentiel dans la régulation de la dégradation, de l’absorption et de l’élimination des substances étrangères dans le foie, notamment les médicaments. Il est également impliqué dans l'inflammation intestinale.
« L'un des défis liés à l'étude du CAR est qu'il n'existe pas de composé utile qui se lie à la fois aux versions humaine et murine du récepteur – cette dernière étant nécessaire à la recherche et à la modélisation des maladies avant les tests sur les humains », a déclaré Henry Krause, chercheur principal de l'étude et professeur de génétique moléculaire au Centre Donnelly et à la Faculté de médecine Temerty. « Les efforts antérieurs se sont concentrés sur le développement de molécules dotées d'une forte capacité de liaison et d'activation. Cela a abouti à des régulateurs synthétiques qui suractivent le récepteur, ce qui peut conduire à des résultats inattendus. Les composés naturels que nous avons découverts ne causent pas ce problème. »
Deux des composés trouvés dans l'analyse des métabolites étaient le diindolylméthane (DIM) et le diindolyléthane (DIE). Bien que le DIM ait déjà été identifié à partir d’un échantillonnage de l’intestin humain, ce n’est pas le cas du DIE. Cette étude est la première fois que DIE est détecté dans le microbiome humain.
Les deux composés régulaient le CAR dans le foie humain et celui de la souris. Ils se sont également avérés comparables à l’efficacité d’un régulateur artificiel de CAR humain appelé CITCO.
Une découverte prometteuse pour les recherches futures sur la régulation du CAR était qu’aucun des deux composés ne produisait d’effets secondaires, comme une hypertrophie du foie, chez la souris. Cela signifie que DIM et DIE peuvent être utilisés pour étudier la fonction et la régulation du CAR chez la souris, où les résultats peuvent être appliqués aux humains.
« Ce récepteur joue un rôle dans le diabète, la stéatose hépatique et la colite ulcéreuse de l'intestin grêle », a déclaré Liu. « Nous pourrions potentiellement traiter tous ces problèmes avec les deux composés naturels que nous avons découverts et qui existent déjà dans l'intestin humain. »
Cette recherche a été soutenue par l'Agence Nationale de la Recherche, l'American Cancer Society, les Instituts de recherche en santé du Canada, les National Institutes of Health, le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada et le Fonds New Frontiers in Research.
