Dans une étude récente publiée dans la revue Médecine naturelle, une équipe internationale de chercheurs a évalué l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité des comprimés de kétamine à libération prolongée (R-107) chez des patients adultes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD) dans le cadre d'un essai randomisé de phase 2 contrôlé par placebo.
Étude : Comprimés de kétamine à libération prolongée pour la dépression résistante au traitement : un essai randomisé de phase 2 contrôlé par placebo. Crédit d'image : Djavan Rodriguez/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Au cours des deux dernières décennies, des preuves substantielles ont démontré les propriétés antidépressives à action rapide de la kétamine chez les patients atteints de TRD. La plupart des recherches ont porté sur la kétamine racémique intraveineuse hors AMM, avec l'approbation récente de l'eskétamine intranasale pour le TRD. Seuls quelques essais contrôlés randomisés sur le TRD ont exploré l'administration orale. La kétamine et l'eskétamine, administrées par diverses voies, présentent des doses plus élevées liées à une plus grande amélioration de la dépression. L'exposition prolongée de la kétamine orale à des métabolites, tels que la norkétamine, suggère qu'elle agit comme un promédicament. Une formulation de comprimés à libération prolongée pourrait être efficace et bien tolérée pour le TRD. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser le dosage, évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme et comprendre les mécanismes sous-jacents aux effets antidépresseurs de la kétamine dans le TRD.
À propos de l'étude
Le présent essai clinique multicentrique de phase 2 a été mené dans 20 cliniques psychiatriques en Nouvelle-Zélande, en Australie, à Singapour et à Taiwan. Après une phase ouverte d'une semaine pour exclure les non-répondants, une phase en double aveugle de 12 semaines a évalué les répondeurs. L'essai a respecté les normes éthiques et a été enregistré (ACTRN12618001042235).
Les participants âgés de 18 à 80 ans souffrant d'un trouble dépressif majeur du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5), résistant à au moins deux antidépresseurs, étaient éligibles s'ils avaient des scores à l'échelle de dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) ≥ 20. Les exclusions comprenaient des troubles médicaux graves, des contre-indications à la kétamine, des résultats d'analyses biologiques significatifs, un risque de suicide grave, une toxicomanie récente et certains troubles psychiatriques.
Les patients éligibles ont reçu du R-107 en ouvert (120 mg/jour) pendant cinq jours. Les répondeurs (MADRS ≤ 12, réduction ≥ 50 %) ont été randomisés pour recevoir des doses de R-107 (30, 60, 120 ou 180 mg) ou un placebo deux fois par semaine pendant 12 semaines. Les non-répondants ont quitté l'étude. La randomisation et la mise en aveugle ont été maintenues, la conformité étant contrôlée au moyen de journaux, de retours de conteneurs et de contrôles téléphoniques.
Le critère d'évaluation principal était l'évolution du score MADRS entre le départ et le jour 92, analysée à l'aide d'une analyse de covariance. Les évaluations de sécurité comprenaient des tests de laboratoire, des électrocardiogrammes (ECG), des tests cognitifs et des rapports d'événements indésirables. La taille de l'échantillon visait une amélioration significative du score MADRS avec le R-107 par rapport au placebo, impliquant 200 participants initiaux pour garantir que 150 soient randomisés.
Le délai avant rechute et d'autres mesures d'efficacité ont été analysés, avec une imputation conservatrice des valeurs manquantes afin de garantir une analyse robuste du critère d'évaluation principal.
Résultats de l'étude
Entre mai 2019 et août 2021, 329 personnes ont été sélectionnées pour déterminer leur éligibilité, dont 231 sont entrées dans la phase d'enrichissement en ouvert (jours 1 à 5). Au jour 8, 132 des 231 participants (57,1 %) étaient en rémission et 168 des 231 (72,7 %) étaient répondeurs. Après exclusion des non-répondeurs, 168 répondeurs ont été randomisés pour un traitement en double aveugle.
À la fin de l'étude (jour 92), 100 participants avaient arrêté, dont 94 en raison d'un manque d'efficacité (défini par un score total MADRS ≥ 22). Les arrêts ont été répartis comme suit : placebo (26), 30 mg (22), 60 mg (19), 120 mg (16) et 180 mg (11). Les taux d'achèvement variaient de 29,7 % dans le groupe placebo à 56,2 % dans le groupe 180 mg, avec des taux d'achèvement plus élevés associés à des doses plus élevées de R-107. L'observance du traitement était élevée, avec 96,4 % des participants signalant une observance de 80 % ou plus.
Des réductions moyennes plus importantes du score total MADRS entre le départ et le jour 92 ont été observées dans tous les groupes de traitement par rapport au placebo. La réduction la plus importante a été observée dans le groupe de traitement à 180 mg (6,1 points ; IC à 95 % 1,00 à 11,16 ; P = 0,019), ce qui était statistiquement significatif. Les réductions moyennes des scores MADRS étaient généralement plus élevées dans les groupes de 120 mg et 180 mg que dans les groupes à dose plus faible. Les réductions étaient plus importantes pour les femmes, les participants de moins de 65 ans, ceux prenant des antidépresseurs et ceux ayant un poids corporel supérieur à la médiane par rapport à leurs homologues.
Au cours de la phase d'enrichissement en ouvert, la réduction moyenne du score total MADRS était de 18,5 points (IC à 95 % 17,37 à 19,69). Au jour 8, 57,1 % ont obtenu une rémission (MADRS ≤10) et 72,7 % ont obtenu une réponse (réduction ≥50 % par rapport à la valeur initiale). À la semaine 13, les taux de rémission et de réponse étaient plus élevés dans les bras de traitement actif que dans le groupe placebo, avec une signification statistique pour le groupe de dose de 120 mg en termes de réponse au traitement (48 % contre 24,3 %, P = 0,046).
La majorité des rechutes sont survenues au cours des 4 premières semaines de traitement en double aveugle. Les temps médians de rechute ont augmenté avec des doses plus élevées de R-107, le groupe recevant 180 mg présentant des temps de survie significativement plus longs que le placebo.
Les événements indésirables ont été surveillés tout au long de l’étude. Au cours de la phase ouverte, les événements indésirables courants comprenaient des étourdissements, des maux de tête, une dissociation, de la fatigue et des nausées, 11,6 % d'entre eux ayant signalé une dissociation. Les changements moyens de pression artérielle étaient minimes. Dans la phase en double aveugle, la plupart des événements indésirables étaient légers ou modérés. Des événements indésirables graves sont survenus chez huit participants, dont aucun n’a été considéré comme lié au traitement. Les évaluations de sécurité n'ont montré aucun changement significatif, y compris les tests de laboratoire, les ECG et les évaluations cognitives.
Conclusions
Pour résumer, dans cette étude, 231 patients atteints de TRD ont reçu du R-107 (120 mg/jour) pendant cinq jours, et 168 répondeurs (72,7 %) ont été randomisés pour recevoir diverses doses de R-107 en double aveugle ou un placebo pendant 12 semaines. La dose de 180 mg a montré une amélioration significative des symptômes dépressifs par rapport au placebo, avec des effets secondaires minimes tels que la dissociation et la sédation. La plupart des dosages ont eu lieu à domicile, ce qui améliore la commodité. La conception de l'enrichissement a réduit l'impact des non-répondants, montrant les avantages potentiels de la kétamine orale à libération prolongée par rapport aux autres formes.
