Le processus de fabrication de cellules cérébrales fonctionnelles dans une boîte de laboratoire nécessite l'activation précise d'éléments génétiques égoïstes appelés rétrotransposons LINE-1 (L1). La découverte, des chercheurs de KAUST, pourrait conduire à des thérapies régénératives plus sûres et plus efficaces pour la maladie de Parkinson et d'autres affections cérébrales.
Les génomes des humains, des souris et d'autres mammifères contiennent des centaines de milliers d'éléments L1. La plupart sont inactifs, mais certains conservent la capacité de faire des copies d'eux-mêmes et de sauter dans différents segments de l'ADN, avec des impacts sur la régulation des gènes qui peuvent être à la fois nocifs et bénéfiques. Parfois, les gènes sauteurs peuvent déclencher une maladie. Au début du développement du cerveau, cependant, l'activité des L1 est nécessaire pour que les neurones se forment correctement – bien que la raison n'ait pas été claire.
Pour répondre à cette question, Valerio Orlando et ses collègues se sont tournés vers un modèle cellulaire de développement neuronal. En collaboration avec des scientifiques en Italie, ils ont conçu des cellules de peau prélevées sur des embryons de souris pour exprimer divers « facteurs de reprogrammation » « qui les ont convertis en neurones producteurs de dopamine, similaires à ceux trouvés dans la substantia nigra, une petite structure située profondément dans le cerveau. Dans le processus, les chercheurs ont observé l'activation de la L1.
Ils ont traité les cellules avec deux types de médicaments qui bloquent la dynamique de la L1. Les deux traitements ont considérablement réduit l'efficacité de la conversion cellulaire, démontrant que « l'activation est nécessaire pour une reprogrammation réussie des cellules de la peau en cellules neuronales », selon Francesco Della Valle, post-doctorant dans le groupe de laboratoire d'Orlando, et premier auteur de la nouvelle étude.
Les chercheurs ont ensuite séquencé tout l'ADN à l'intérieur des cellules, avant et après leur conversion, pour déterminer où les éléments L1 s'étaient nouvellement insérés dans le génome. Ils ont trouvé des points chauds d'insertion autour des gènes impliqués dans l'engagement de la lignée neuronale et la fonction neuronale. Par conséquent, l'ADN de ces sites était moins dense, permettant des niveaux plus élevés d'expression génique pertinente.
Notre travail renforce le concept selon lequel les éléments répétitifs jouent un rôle important et sans précédent dans la différenciation cellulaire et les programmes de développement spécifiques aux tissus. «
Francesco Della Valle, premier auteur de la nouvelle étude
Ces informations pourraient s'avérer inestimables alors que les chercheurs conçoivent de nouveaux types de thérapies cellulaires pour remplacer les neurones producteurs de dopamine perdus chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et des troubles connexes. « L'activité aberrante de L1 pourrait menacer la viabilité ou la sécurité d'un tel produit », note Della Valle, « tout en optimisant la fonction de L1 pourrait améliorer la fabrication et la cohérence de ce type de traitement régénératif. »
La source:
Université des sciences et technologies du Roi Abdallah (KAUST)
Référence de la revue:
Della Valle, F., et al. (2020) La transdifférenciation des fibroblastes embryonnaires de souris en neurones dopaminergiques réactive les éléments répétitifs de LINE-1. Rapports sur les cellules souches. doi.org/10.1016/j.stemcr.2019.12.002.
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