Il a été démontré chez le poisson zèbre et la souris qu'un médicament couramment utilisé pour traiter le glaucome protège contre l'accumulation dans le cerveau de la protéine tau, responsable de diverses formes de démence et impliquée dans la maladie d'Alzheimer.
Des chercheurs de l'Institut britannique de recherche sur la démence de l'Université de Cambridge ont examiné plus de 1 400 composés médicamenteux cliniquement approuvés à l'aide de poissons zèbres génétiquement modifiés pour les faire imiter ce qu'on appelle les tauopathies. Ils ont découvert que des médicaments appelés inhibiteurs de l’anhydrase carbonique – dont le méthazolamide, un médicament contre le glaucome – éliminent l’accumulation de tau et réduisent les signes de la maladie chez le poisson zèbre et les souris porteuses des formes mutantes de tau qui provoquent la démence humaine.
Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation dans le cerveau d'« agrégats » de protéines tau au sein des cellules nerveuses. Il s'agit notamment des formes de démence, de la maladie de Pick et de la paralysie supranucléaire progressive, où la protéine tau est considérée comme le principal moteur de la maladie, ainsi que de la maladie d'Alzheimer et de l'encéphalopathie traumatique chronique (neurodégénérescence causée par des traumatismes crâniens répétés, comme cela a été rapporté chez les joueurs de football et de rugby), où l’accumulation de tau est une conséquence de la maladie mais entraîne une dégénérescence du tissu cérébral.
Peu de progrès ont été réalisés dans la recherche de médicaments efficaces pour traiter ces affections. Une option consiste à réutiliser les médicaments existants. Cependant, le dépistage des médicaments – où les composés sont testés par rapport à des modèles de maladies – a généralement lieu dans des cultures cellulaires, mais celles-ci ne capturent pas bon nombre des caractéristiques de l’accumulation de tau dans un organisme vivant.
Pour contourner ce problème, l’équipe de Cambridge s’est tournée vers les modèles de poisson zèbre qu’elle avait précédemment développés. Le poisson zèbre atteint sa maturité et est capable de se reproduire en deux à trois mois et de produire un grand nombre de descendants. Grâce à la manipulation génétique, il est possible d'imiter les maladies humaines, car de nombreux gènes responsables de maladies humaines ont souvent des équivalents chez le poisson zèbre.
Dans une étude publiée aujourd'hui dans Nature Chimique Biologiele professeur David Rubinsztein, le Dr Angeleen Fleming et leurs collègues ont modélisé la tauopathie chez le poisson zèbre et examiné 1 437 composés médicamenteux. Chacun de ces composés a été cliniquement approuvé pour d’autres maladies.
Le Dr Ana Lopez Ramirez du Cambridge Institute for Medical Research, Département de physiologie, développement et neurosciences et du UK Dementia Research Institute de l'Université de Cambridge, co-auteur principal, a déclaré : « Le poisson zèbre fournit un moyen beaucoup plus efficace et réaliste de tester les médicaments. composés plutôt que d’utiliser des cultures cellulaires, qui fonctionnent très différemment des organismes vivants. Ils nous permettent également de le faire à grande échelle, ce qui n’est ni réalisable ni éthique chez les animaux plus gros comme les souris.
En utilisant cette approche, l’équipe a montré que l’inhibition d’une enzyme appelée anhydrase carbonique – importante pour réguler les niveaux d’acidité dans les cellules – aidait la cellule à se débarrasser de l’accumulation de protéine tau. Pour ce faire, les lysosomes – les « incinérateurs des cellules » – se sont déplacés vers la surface de la cellule, où ils ont fusionné avec la membrane cellulaire et ont « craché » la protéine tau.
Lorsque l'équipe a testé le méthazolamide sur des souris génétiquement modifiées pour porter la mutation P301S dans la protéine Tau, responsable de la maladie humaine, qui conduit à l'accumulation progressive d'agrégats de protéine Tau dans le cerveau, ils ont constaté que celles traitées avec le médicament étaient plus performantes dans les tâches de mémoire. et ont montré des performances cognitives améliorées par rapport aux souris non traitées.
L’analyse des cerveaux de souris a montré qu’elles présentaient effectivement moins d’agrégats de tau, et par conséquent une moindre réduction des cellules cérébrales, par rapport aux souris non traitées.
Le Dr Farah Siddiqi, co-auteur, également du Cambridge Institute for Medical Research et du UK Dementia Research Institute, a déclaré : « Nous étions ravis de voir dans nos études sur la souris que le méthazolamide réduit les niveaux de tau dans le cerveau et protège contre sa construction ultérieure. en haut. Cela confirme ce que nous avions montré lors du dépistage des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique à l’aide de modèles de tauopathies de poisson zèbre.
Le méthazolamide s'avère prometteur en tant que médicament indispensable pour aider à prévenir l'accumulation de protéines tau dangereuses dans le cerveau. Même si nous n’avons examiné ses effets que sur le poisson zèbre et la souris, il est donc encore tôt, mais nous connaissons au moins le profil d’innocuité de ce médicament chez les patients. Cela nous permettra de passer aux essais cliniques beaucoup plus rapidement que ce à quoi nous pourrions normalement nous attendre si nous partions de zéro avec un composé médicamenteux inconnu. Cela montre comment nous pouvons utiliser le poisson zèbre pour tester si les médicaments existants pourraient être réutilisés pour lutter contre différentes maladies, accélérant potentiellement considérablement le processus de découverte de médicaments.
Professeur Rubinsztein, Institut britannique de recherche sur la démence et Cambridge Institute for Medical Research, Université de Cambridge
L'équipe espère tester le méthazolamide sur différents modèles de maladies, y compris des maladies plus courantes caractérisées par l'accumulation de protéines sujettes aux agrégats, telles que les maladies de Huntington et de Parkinson.
La recherche a été soutenue par le UK Dementia Research Institute (par l’intermédiaire du UK DRI Ltd, principalement financé par le Medical Research Council), le Tau Consortium et Wellcome.
