Une classe émergente de médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs d'EZH2 pourrait grandement améliorer la puissance de certaines immunothérapies anticancéreuses, selon une étude préclinique dirigée par des chercheurs sur le lymphome de Weill Cornell Medicine.
Les inhibiteurs ciblent l'enzyme EZH2, dont l'activité dans les cellules tumorales est désormais reconnue comme un facteur important dans de nombreux cancers. L'étude, publiée le 5 décembre dans Cellule cancéreuseont découvert que l'inhibition d'EZH2 combinée à une immunothérapie à base de lymphocytes T fonctionnait mieux pour réduire les lymphomes à cellules B non hodgkiniens que l'immunothérapie seule.
Ces résultats précliniques encourageants nous ont incité à lancer des études pilotes sur un inhibiteur d'EZH2 avec des immunothérapies chez des patients atteints de lymphome.
M. Wendy Béguelin, auteur principal, John P. Leonard, chercheur en recherche familiale MD/Gwirtzman sur le lymphome et professeur adjoint de pharmacologie en médecine à Weill Cornell Medicine
Le premier auteur de l'étude est le Dr Yusuke Isshiki, chercheur postdoctoral dans les laboratoires du Dr Béguelin et du Dr Ari Melnick, professeur de la famille Laurel Gebroe d'hématologie/oncologie à Weill Cornell Medicine.
Les immunothérapies à base de cellules T, y compris les cellules T anticancéreuses modifiées appelées cellules CAR-T, se sont révélées efficaces pour réduire ou éliminer les signes de cancer chez certains patients atteints de lymphomes et d'autres tumeurs malignes du sang. Cependant, dans la plupart des cas, les signes du cancer finissent par réapparaître.
Cette étude a proposé que l'inhibition d'EZH2 pourrait contribuer à améliorer la puissance et la durabilité de ces immunothérapies. EZH2 est une enzyme qui aide normalement à programmer le comportement cellulaire en contrôlant l’expression de gènes spécifiques. Les mutations du gène EZH2, qui rendent l'enzyme plus active, sont désormais reconnues comme des caractéristiques communes des lymphomes, et l'inhibition de cette enzyme s'est avérée bénéfique pour les patients atteints de lymphome, même lorsqu'ils sont atteints d'EZH2 non mutant.
En 2020, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un inhibiteur d’EZH2 appelé tazémétostat pour une utilisation chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire qui a rechuté ou n’a pas répondu aux traitements standard. Un deuxième inhibiteur d’EZH2, le valémétostat, a été approuvé au Japon en 2022 pour le traitement des patients atteints de leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte en rechute ou réfractaire.
Les recherches du Dr Béguelin et d'autres ont montré que l'activité d'EZH2 rend les cellules du lymphome moins visibles pour le système immunitaire et contribue généralement à créer un environnement immunosuppresseur autour des lymphomes. L'inhibition d'EZH2 inverserait cette immunosuppression, améliorant ainsi les activités des cellules T anticancéreuses des patients ainsi que les immunothérapies à cellules T.
Aucun modèle animal préclinique approprié pour tester cette hypothèse n’étant disponible, le Dr Béguelin et ses collègues ont commencé par développer un nouveau modèle murin pour le lymphome folliculaire et une lignée tumorale pour le lymphome diffus à grandes cellules B, plus courant et plus agressif. Les chercheurs ont ensuite détaillé les changements dans ces lymphomes au cours du traitement avec des inhibiteurs d'EZH2 et/ou de deux immunothérapies basées sur les lymphocytes T ; l'une est une thérapie cellulaire CAR-T et l'autre une thérapie par « anticorps bispécifiques » qui lie les cellules du lymphome au propre T du patient. cellules.
Les résultats ont montré que l’inhibition d’EZH2 à elle seule améliorait la destruction des cellules de lymphome par les cellules T et qu’un prétraitement avec un inhibiteur d’EZH2 pourrait grandement améliorer l’efficacité des immunothérapies à cellules T contre ces lymphomes. Dans une expérience, le traitement avec le tazémétostat et les cellules CAR-T ont permis à 100 % des souris de survivre pendant la période d'étude de 40 jours et au-delà, alors que la plupart sont mortes dans les 11 jours suivant la même dose de traitement CAR-T seule. Les résultats pour le traitement par valémétostat et CAR-T étaient similaires. L’inhibition d’EZH2 combinée à un traitement par anticorps bispécifiques a également considérablement augmenté la survie par rapport au traitement par anticorps bispécifiques seul.
Les chercheurs ont découvert que l'inhibition d'EZH2 renforçait les effets de ces immunothérapies non seulement en rendant les cellules de lymphome plus visibles, mais également par de multiples autres mécanismes, notamment la réduction des lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs et la reprogrammation des lymphocytes T anticancéreux de manière à rendre leur activité plus durable.
En plus de leurs travaux basés sur des essais cliniques, les chercheurs continuent d'étudier comment l'inhibition d'EZH2 stimule les cellules T anticancéreuses, et cette recherche pourrait un jour produire des cibles thérapeutiques plus précises, a déclaré le Dr Béguelin, qui est également membre du groupe Sandra et Edward. Centre de lutte contre le cancer Meyer à Weill Cornell Medicine.
