Au cours d’une bataille contre le cancer, les cellules T peuvent s’épuiser et ne plus être en mesure de fonctionner correctement. La phase précoce d’épuisement peut parfois être inversée avec des médicaments d’immunothérapie, mais une fois que les lymphocytes T sont trop épuisés, on pensait que cet état était irréversible. Cependant, de nouvelles connaissances des chercheurs de l’Université de Pittsburgh et de l’UPMC suggèrent que même les lymphocytes T les plus fatigués peuvent être ravivés.
Dans une étude publiée aujourd’hui dans Sciences Immunologie, l’équipe a profilé les caractéristiques moléculaires des cellules T au fur et à mesure qu’elles progressaient de l’épuisement précoce à l’épuisement terminal dans un modèle murin de mélanome. Ils ont découvert de manière inattendue que même les cellules T les plus épuisées conservent une certaine capacité à être à nouveau fonctionnelles et ont identifié des approches pour surmonter l’épuisement, ouvrant de nouvelles voies potentielles pour l’immunothérapie du cancer.
« Les gens pensent que les cellules T épuisées en phase terminale sont une cause perdue, qu’il n’y a pas de retour de cet état », a déclaré la co-auteure principale Amanda Poholek, Ph.D., professeure adjointe de pédiatrie et d’immunologie à la Pitt’s School of Medicine et directrice de le noyau de séquençage des sciences de la santé de l’hôpital pour enfants UPMC de Pittsburgh. « Mais étant donné les bonnes circonstances -; la version des lymphocytes T du repos -; nous montrons qu’ils peuvent revenir. Cette découverte pourrait avoir un potentiel incroyable pour l’immunothérapie. »
Au fil du temps, les lymphocytes T qui combattent la tumeur peuvent entrer dans la phase précoce d’épuisement, une cellule semblable à un progéniteur, qui finit par se différencier en cellules épuisées en phase terminale et mal fonctionnelles. Alors que les immunothérapies anticancéreuses actuelles peuvent réussir à inverser l’épuisement de ces cellules progénitrices, en donnant aux cellules T une énergie renouvelée pour attaquer les cellules cancéreuses, celles qui sont épuisées en phase terminale ont tendance à ne pas répondre à une telle thérapie.
« Pour apporter la promesse de l’immunothérapie à davantage de patients atteints de cancer, nous devons en savoir plus sur les raisons de l’échec des cellules T », a déclaré le co-auteur principal Greg Delgoffe, Ph.D., professeur agrégé d’immunologie à Pitt et directeur du Tumor Microenvironment Center. au Centre de lutte contre le cancer de l’UPMC Hillman.
Dans ce but, Poholek, Delgoffe et leur équipe ont analysé en profondeur les cellules T épuisées précocement et en phase terminale chez des souris atteintes d’une forme agressive de mélanome. Ils ont profilé l’épigénome des cellules – ; les marques moléculaires héréditaires qui se fixent à l’ADN et contrôlent l’expression des gènes.
Nous nous attendions à trouver des lymphocytes T épuisés avec des épigénomes endommagés de manière irréparable, qu’ils étaient morts. Nous avons donc été vraiment surpris de constater que ces cellules avaient le potentiel de récupération. »
Amanda Poholek, co-auteur principal de l’étude et professeur adjoint, pédiatrie et immunologie, école de médecine, Université de Pittsburgh
Dans les cellules épuisées en phase terminale, de grandes portions d’ADN avaient une structure ouverte, suggérant qu’il devrait y avoir une expression génique active dans ces zones. Cependant, les gènes n’étaient pas activés dans ces zones, suggérant que quelque chose d’autre inhibait l’expression des gènes.
Pour devenir pleinement activés, les lymphocytes T ont deux interrupteurs : le récepteur des lymphocytes T et un signal de co-stimulation. Les chercheurs ont découvert que les cellules T épuisées en phase terminale avaient une co-stimulation insuffisante. Lorsqu’ils ont utilisé un anticorps qui se lie à un récepteur co-stimulateur appelé 4-1BB, l’expression des gènes a augmenté, améliorant l’activité des lymphocytes T.
Une autre découverte clé était qu’une faible teneur en oxygène, ou hypoxie, courante dans le microenvironnement tumoral, contribuait à une expression génique altérée dans les cellules T épuisées en phase terminale. Lorsque les chercheurs ont reprogrammé les cellules T pour qu’elles soient résistantes à l’hypoxie, elles se sont différenciées dans un état plus fonctionnel.
« Les cellules T épuisées ont ce qu’il faut pour être fonctionnelles, mais l’environnement tumoral est configuré pour qu’elles échouent », a expliqué Delgoffe. « En restaurant l’oxygène ou en améliorant la co-stimulation, nous pouvons réaliser le plein potentiel de ces cellules et potentiellement bénéficier des avantages d’un système immunitaire fonctionnel et sain. »
Selon les chercheurs, de nouvelles approches possibles pour cibler les cellules T épuisées en phase terminale pour l’immunothérapie pourraient inclure des médicaments qui ciblent l’hypoxie ou les voies de co-stimulation ou la conception de cellules CAR-T résistantes à l’épuisement.
D’autres chercheurs qui ont contribué à l’étude étaient B. Rhodes Ford, Paolo DA Vignali, Ronal Peralta, Konstantinos Lontos et Andrew T. Frisch, de Pitt ou UPMC ; Natalie L. Rittenhouse, anciennement de Pitt et maintenant de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ; et Nicole E. Scharping, Ph.D., anciennement de Pitt et maintenant de l’Université de Californie à San Diego.
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