Les médicaments pour activer STING pourraient aider à prévenir les métastases cancéreuses

Une équipe de scientifiques du Sloan Kettering Institute a identifié la voie de signalisation cellulaire STING comme un acteur clé pour empêcher les cellules cancéreuses dormantes de se transformer en tumeurs agressives des mois, voire des années, après qu’elles se soient échappées d’une tumeur primaire.

Les conclusions, qui ont été publiées dans Nature le 29 mars, suggèrent que les médicaments pour activer STING pourraient aider à prévenir la propagation du cancer vers de nouveaux sites dans tout le corps – ; un processus connu sous le nom de métastase.

Dans des modèles murins de cancer du poumon, le traitement qui a stimulé la voie STING a aidé à éliminer les cellules cancéreuses persistantes et à les empêcher de progresser vers des métastases agressives. Connues sous le nom de micrométastases, ces cellules, qui peuvent être trouvées individuellement et en petits groupes, sont trop petites pour être détectées avec des tests d’imagerie standard.

« La majorité des décès par cancer sont causés par des métastases », déclare Joan Massagué, PhD, auteur principal de l’étude et directeur de l’Institut Sloan Kettering – ; une plaque tournante pour la science fondamentale et la recherche translationnelle au sein du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). « Tout ce que nous pouvons faire pour empêcher ces cellules de se réveiller à nouveau ou pour aider le système immunitaire à les éliminer pourrait être très bénéfique pour de nombreuses personnes. Cette recherche a identifié un rôle jusque-là inconnu de la signalisation STING dans la suppression du développement de métastases agressives. »

En plus de diriger un laboratoire de recherche qui étudie les métastases cancéreuses, le Dr Massagué dirige également le Alan and Sandra Gerry Metastasis and Tumor Ecosystems Center au MSK, qui soutient les efforts de l’ensemble de l’institution pour mieux comprendre, prévenir et traiter les métastases.

Le parcours d’une cellule métastatique

Même lorsqu’une tumeur primaire est traitée avec succès, les cellules qui se sont détachées de la tumeur persistent souvent dans le corps dans un état dormant qui leur permet d’échapper à la détection par le système immunitaire pendant des années. Ensuite, une fois que les cellules dormantes ont développé de nouveaux traits pour les aider à survivre, elles peuvent se réveiller et recommencer leur croissance galopante.

Au lieu de se concentrer sur la maladie à un stade avancé, lorsque de grandes métastases agressives sont déjà apparues, les chercheurs se sont concentrés sur les stades antérieurs – ; après le développement du cancer, mais avant qu’il n’ait réussi à s’implanter dans de nouvelles parties du corps, explique Jing Hu, PhD, chercheur principal au laboratoire Massagué et premier auteur de l’étude Nature étude.

« Par exemple, près de la moitié des patients diagnostiqués avec un adénocarcinome pulmonaire de stade 1 ou 2 développeront des métastases », dit-elle. « Au moment du diagnostic, nous pensons que beaucoup de ces patients auront déjà vu des cellules cancéreuses se détacher de leur tumeur primaire et se déplacer vers d’autres organes, où elles resteront dans un état dormant jusqu’à ce qu’elles se réveillent et génèrent ce que nous appelons spontané ou des métastases percées. »

Beaucoup de ces cellules cancéreuses qui se détachent d’une tumeur primaire mourront au cours de leur voyage à travers la circulation sanguine vers des organes éloignés. Mais ceux qui survivent apprennent à s’adapter aux agressions et aux contraintes du corps humain.

Les cellules tumorales ne sont pas dans un environnement favorable au début. Ils doivent donc s’adapter et développer leur propre niche autonome jusqu’à ce qu’ils soient prêts, éventuellement, à se réveiller et à démarrer une métastase à croissance rapide. L’interaction avec le système immunitaire de la personne est très importante pour ce processus. »

Jing Hu, PhD, chercheur principal, premier auteur de l’étude

Le dépistage génétique identifie un nouveau rôle pour STING

À l’aide de modèles murins de métastases à un stade précoce du cancer du poumon, l’équipe de recherche a effectué un dépistage génétique pour examiner l’activité des gènes dans les cellules tumorales qui sont importants pour les interactions avec le système immunitaire de l’hôte.

C’est ainsi qu’ils ont identifié la voie STING – ; un acronyme pour stimulateur des gènes de l’interféron – ; comme suppresseur des poussées métastatiques.

« Cela avait beaucoup de sens pour nous car la signalisation STING est connue pour être importante pour déclencher une réponse immunitaire contre les cellules rendues malades par des virus ou par des mutations cancéreuses », ajoute le Dr Hu.

L’activité STING change à différents stades de la métastase

Fait important, les chercheurs ont découvert que l’expression de STING change à différents stades de la métastase.

Au stade dormant, l’activité STING est faible – ; et les cellules dormantes excellent à se cacher des défenseurs immunitaires.

Sortant de la phase de dormance et passant à une phase éveillée et proliférative, les cellules métastatiques commencent à avoir une activité STING accrue. Cela les rend plus vulnérables aux attaques du système immunitaire.

Mais les cellules qui survivent à ce goulot d’étranglement pour générer des grappes plus grandes, appelées macrométastastes, présentent à nouveau des niveaux de STING réduits, ce qui les rend plus résistantes au système immunitaire.

« Cela signifie que ces cellules tumorales seront reconnues différemment par le système immunitaire à différents stades de développement des métastases », explique le Dr Massagué. « L’utilisation d’activateurs STING en conjonction avec cette fenêtre d’activité accrue de STING dans les cellules cancéreuses réveillées pourrait être une opportunité d’aider les défenseurs immunitaires de l’organisme à les détruire. »

En effet, lorsque les scientifiques ont artificiellement augmenté la signalisation STING dans ces cellules métastatiques agressives, ils ont attiré davantage de défenseurs immunitaires comme les cellules tueuses naturelles et les cellules T, qui se sont précipitées pour les tuer.

Et lorsque les scientifiques ont activé STING chez des souris dépourvues de cellules immunitaires clés, des métastases se sont encore développées – ; indiquant un rôle critique pour STING dans le recrutement des cellules immunitaires pour attaquer les cellules cancéreuses.

Cependant, ces minuscules micrométastases sont beaucoup plus faciles à étudier chez la souris que chez l’homme. Ainsi, pour vérifier l’applicabilité de leurs découvertes, les scientifiques ont comparé leurs observations dans les modèles de souris avec un petit nombre de cellules cancéreuses trouvées dans les ganglions lymphatiques de patients atteints d’un cancer du poumon à un stade précoce. Ce qu’ils ont vu chez les patients a confirmé ce qu’ils découvraient en laboratoire.

L’équipe a également identifié un nouveau rôle pour la molécule de signalisation TGF-bêta dans la suppression de l’activité STING pendant la phase dormante de la métastase. Le Dr Massagué est bien connu pour son travail de pionnier sur l’élucidation de la signalisation TGF-bêta et étudie depuis longtemps son importance dans le cancer. « C’est la molécule préférée de notre laboratoire », plaisante le Dr Hu.

Vers de nouveaux traitements contre les métastases

Les médicaments qui augmentent l’activité de STING, connus sous le nom d’agonistes de STING, sont déjà en cours d’évaluation dans quelques essais cliniques, note le Dr Hu. Mais ces essais concernent des patients atteints de cancers avancés, lorsque des métastases agressives sont déjà apparues. D’ici là, les cellules tumorales ont déjà remodelé leur environnement local pour mieux se protéger des attaques du système immunitaire de l’hôte.

« Aux stades précoces de la métastase, les agonistes de STING peuvent être en mesure d’avoir un meilleur effet », explique le Dr Hu. « À ce stade, la tumeur n’a pas encore complètement établi un microenvironnement d’évasion immunitaire pour elle-même, et la signalisation STING dans les cellules tumorales sera plus élevée. »

En fin de compte, les chercheurs espèrent collaborer avec des cliniciens pour développer un essai clinique visant à cibler les vulnérabilités nouvellement découvertes des micrométastases chez les patients atteints d’une maladie à un stade précoce. Une approche consisterait à tirer parti de STING pour tuer les cellules avant qu’elles ne puissent commencer des métastases percées. Une autre possibilité pourrait être d’essayer de maintenir les cellules dans un état dormant pour toujours.

Pendant ce temps, le laboratoire Massagué continue d’explorer la capacité des agonistes de STING à détruire les cellules métastatiques persistantes, ainsi que les opportunités potentielles d’exploiter le TGF-bêta contre les métastases à un stade précoce.

« Il reste encore beaucoup de travail à faire avant que ces nouvelles connaissances puissent être appliquées en clinique », déclare le Dr Massagué. « Mais nous sommes encouragés par le fait que ces efforts et d’autres nous rapprochent du jour où nous pourrons prévenir beaucoup plus de décès par cancer dus aux métastases. »