Dans cette interview, découvrez comment les modèles de rétine révolutionnent le traitement des maladies rares et accélèrent le développement de médicaments.
Sommaire
Quels sont les plus grands défis dans le développement de thérapies efficaces pour les maladies rétiniennes rares et ultra-rares ?
Dr Lauren Black : Les défis sont vastes. Bien que chaque maladie rare touche un petit nombre de personnes individuellement, elle touche collectivement des centaines de millions de personnes dans le monde. Les maladies rares ont souvent une base génétique, avec environ 80 % liées à des mutations génétiques spécifiques, mais 95 % ne disposent pas de traitements de fond.
Le cadre réglementaire et les délais de diagnostic ajoutent à la complexité, et pour les maladies ultra-rares, il est même difficile de trouver de la littérature ou des recherches pertinentes. Le développement de thérapies pour de telles maladies nécessite une approche adaptée à chaque mutation, nécessitant souvent N=1 essais dans lesquels les traitements sont conçus spécifiquement pour des patients individuels.
Le temps est ici un facteur crucial, car de nombreuses maladies rares progressent rapidement, en particulier chez les enfants, ce qui rend extrêmement urgent le développement de modèles et de thérapies innovants.
Crédit d’image : Newcells
Comment les modèles prédictifs, en particulier les organoïdes rétiniens, contribuent-ils aux progrès de la recherche sur les maladies de la rétine ?
Dr Roxana Redis : Les organoïdes rétiniens se sont révélés remarquablement prometteurs, en particulier dans les cas où les modèles traditionnels échouent. Ces organoïdes sont dérivés de cellules de patients et peuvent imiter la structure et la fonction du tissu rétinien humain, ce qui en fait d'excellents modèles pour les maladies de la rétine.
Par exemple, en développant des traitements pour des maladies génétiques spécifiques de la rétine comme l’amaurose congénitale de Leber, les organoïdes rétiniens nous ont permis d’étudier les effets précis des mutations. in vitro.
Ce modèle était crucial, car les modèles animaux typiques ne présentaient pas le phénotype de la maladie en raison de différences génétiques spécifiques aux espèces. Avec les organoïdes, nous avons démontré une preuve de concept, qui a ensuite été présentée aux autorités réglementaires pour aider à faire avancer la thérapie vers les essais cliniques.
Pouvez-vous fournir des exemples spécifiques de cas où les organoïdes rétiniens ont fourni des données de preuve de concept pour des thérapies contre des maladies rares ?
Dr Roxana Redis : Un exemple est une thérapie par oligonucléotides antisens (ASO) développée pour une forme d’amaurose congénitale de Leber. La condition résulte d'une mutation dans le CEP290 gène, qui conduit à l’inclusion d’un exon cryptique et perturbe la production de protéines, provoquant la cécité dès la naissance.
Bien qu’un modèle de souris transgénique ait été créé, il n’a pas pu reproduire le défaut d’épissage humain. Les organoïdes rétiniens dérivés de patients nous ont toutefois permis de tester la thérapie ASO, en restaurant la fonctionnalité des photorécepteurs. in vitro. Ce succès dans le domaine des organoïdes rétiniens a fourni une preuve de concept essentielle pour l'approbation réglementaire, aidant ainsi à faire passer le traitement aux essais cliniques.
Quelles sont les principales limites des organoïdes rétiniens et comment les chercheurs peuvent-ils résoudre les problèmes de variabilité et de reproductibilité de ces modèles ?
Dr Valéria Chichagova : Les organoïdes rétiniens sont complexes et présentent plusieurs défis. Leur composition et leur structure cellulaires doivent être contrôlées rigoureusement, notamment parce que la variabilité peut résulter de différences d’un lot à l’autre.
Pour minimiser cela, nous mettons en œuvre des protocoles standardisés et un contrôle qualité strict à chaque étape, depuis le départ des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) jusqu'au processus de différenciation organoïde. Le maintien de la reproductibilité nécessite également une mise en scène minutieuse ; différents stades de développement sont adaptés à l’étude de différentes maladies rétiniennes ou réponses thérapeutiques.
Notre laboratoire effectue des évaluations approfondies pour garantir que la composition et l'organisation cellulaires restent cohérentes d'un lot à l'autre. Cette approche est essentielle pour établir les organoïdes rétiniens comme modèle fiable dans les études précliniques.
Compte tenu de la nature complexe des organoïdes rétiniens, quelle est l’importance de sélectionner le stade de développement correct lors de l’utilisation de ces modèles en recherche ?
Dr Valéria Chichagova : C'est absolument essentiel. Les organoïdes rétiniens passent par des étapes parallèles au développement de la rétine humaine, chacune avec des types et des structures cellulaires uniques.
Les organoïdes à un stade précoce sont enrichis en cellules ganglionnaires rétiniennes, ce qui peut être idéal pour étudier les maladies affectant ces cellules. Les stades ultérieurs développent des cellules photoréceptrices. Au jour 180, les photorécepteurs mûrissent avec des segments externes, un élément structurel clé pour la vision.
L’utilisation d’organoïdes à ce stade ultérieur est cruciale pour les thérapies ciblant les photorécepteurs. Les chercheurs doivent aligner le stade de développement de l'organoïde sur la question de recherche spécifique pour garantir des données significatives et une validité prédictive.
Comment prévoyez-vous l’évolution du rôle des organoïdes rétiniens dans le paysage réglementaire, notamment concernant les applications IND ?
Dr Lauren Black : Les organoïdes rétiniens ont le potentiel de jouer un rôle plus important, mais il s’agit d’un processus graduel. Les directives réglementaires, comme celles de la FDA, privilégient toujours les modèles animaux en raison de leur préséance historique et de leur garantie pour certains aspects biologiques, comme la biodistribution systémique.
À mesure que nous construisons des preuves sur l'exactitude des organoïdes dans l'imitation des maladies humaines, en particulier dans les cas où aucun modèle animal n'est réalisable, les régulateurs sont de plus en plus disposés à les considérer comme faisant partie du package IND. Cela est particulièrement vrai pour les maladies rares dont le nombre de patients et le temps sont limités.
En fin de compte, il faudra une collaboration continue entre les chercheurs, l’industrie et les organismes de réglementation pour intégrer pleinement ces modèles dans le cadre réglementaire.
Les modèles prédictifs tels que les organoïdes rétiniens pourraient-ils remplacer entièrement les modèles animaux dans les études précliniques, et quels facteurs peuvent soutenir ou entraver ce changement ?
Dr Roxana Redis : Il est peu probable que les modèles animaux soient complètement remplacés de si tôt. Les organoïdes sont inestimables pour étudier les mécanismes des maladies et les effets des médicaments au niveau cellulaire, mais ils ne capturent pas toutes les complexités d’un organisme dans son ensemble.
Comprendre la biodistribution ou la toxicité d'un médicament sur plusieurs systèmes organiques nécessite toujours des tests sur les animaux. Les organoïdes rétiniens peuvent cependant réduire l’utilisation des animaux en fournissant des données préliminaires sur l’efficacité et la sécurité, en particulier pour les maladies rares avec des populations de patients limitées.
Le changement sera progressif, les organoïdes complétant les études sur les animaux plutôt que de les remplacer entièrement.
Quels conseils donneriez-vous aux chercheurs cherchant à accélérer les soumissions d’IND en utilisant des modèles alternatifs tels que les organoïdes rétiniens ?
Dr Valéria Chichagova : Mon conseil est de vous assurer que votre modèle est aussi robuste que possible. Les organoïdes sont prometteurs, mais les régulateurs attendent de la cohérence et de la fiabilité. Développez et validez méticuleusement les protocoles et soyez prêt à démontrer la pertinence translationnelle du modèle pour votre maladie spécifique.
Collaborez dès le début avec des experts en réglementation pour comprendre quelles données sont essentielles. Enfin, planifiez vos études de manière stratégique. Les organoïdes rétiniens ne remplacent pas parfaitement toutes les questions de recherche, mais s’ils sont utilisés correctement, ils peuvent accélérer certains aspects, comme la preuve de concept des thérapies génétiques.
Quels progrès ont été réalisés dans le développement de tests sur la fonctionnalité des photorécepteurs dans les organoïdes rétiniens, et quels sont les défis actuels ?
Dr Valéria Chichagova : Les progrès sont continus, mais ils représentent un défi. La fonctionnalité des photorécepteurs dans les organoïdes est difficile à mesurer de manière cohérente car la structure et la réponse des photorécepteurs in vitro ne reproduisent pas entièrement ceux des tissus humains.
Nous avons besoin de tests plus sophistiqués pour évaluer avec précision les unités fonctionnelles clés telles que les segments externes des photorécepteurs. À l’heure actuelle, la variabilité des mesures fonctionnelles reste élevée dans les différents laboratoires, ce qui rend difficile la standardisation des résultats. Il s’agit d’un domaine critique dans lequel nous espérons voir bientôt de l’innovation.
Crédit d’image : Newcells
Comment relevez-vous les défis de l’hétérogénéité au sein des organoïdes rétiniens, en particulier dans les études multi-lots ?
Dr Valéria Chichagova : L'hétérogénéité est un défi, mais nous le relevons grâce à un contrôle qualité rigoureux. Cela commence par une sélection minutieuse de la lignée iPSC et par la standardisation du protocole de différenciation. Nous surveillons ensuite la composition cellulaire et le calendrier de développement de chaque étape pour garantir l’uniformité.
En mesurant en permanence les proportions et la fonctionnalité des types de cellules, nous minimisons la variabilité d'un lot à l'autre. Ceci est essentiel pour obtenir des données fiables et plaider en faveur des organoïdes en tant que modèle reproductible pouvant répondre aux exigences réglementaires.
Comment les efforts de collaboration entre l’industrie et les régulateurs peuvent-ils faire progresser l’acceptation des in vitro des modèles pour la recherche clinique, notamment pour les maladies rares ?
Dr Lauren Black : La collaboration est essentielle. Nous avons constaté des progrès dans les modèles d'irritation de la peau et des yeux, qui sont désormais largement acceptés comme in vitro essais. Des progrès similaires avec les organoïdes nécessiteront que les groupes industriels et les régulateurs établissent des protocoles standardisés, mènent des études de validation et partagent ouvertement des données.
Lorsque plusieurs parties prenantes s’accordent sur les meilleures pratiques, cela accélère l’acceptation. Les maladies rares, auxquelles les modèles traditionnels ne s’appliquent souvent pas, offrent une opportunité unique d’innovation. En travaillant ensemble, nous pouvons accélérer l'acceptation de ces modèles pour la recherche sur les maladies rares et potentiellement étendre leur utilisation à des domaines plus larges.
Quelles sont les futures possibilités des organoïdes rétiniens au-delà des maladies rares, et comment pourraient-elles être appliquées à des affections rétiniennes plus courantes ?
Dr Roxana Redis : Les applications potentielles sont importantes. Bien que les maladies rares et ultra-rares constituent une priorité initiale, les connaissances et les méthodologies développées avec les organoïdes rétiniens pourraient éventuellement être appliquées à des affections plus courantes telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge ou la rétinopathie diabétique.
Ces organoïdes offrent un modèle qui reflète plus fidèlement la biologie de la rétine humaine que celle des animaux, ils pourraient donc jouer un rôle déterminant dans les tests de thérapies pour un plus large éventail de conditions. Nous en sommes encore aux premiers stades, mais à mesure que la technologie évolue, nous prévoyons des applications plus larges qui pourraient avoir un impact sur des millions de personnes touchées par des maladies de la rétine dans le monde.
À propos de Newcells Biotech
Newcells Biotech développe in vitro analyses cellulaires pour la découverte et le développement de médicaments et de produits chimiques.
Grâce à notre expertise dans les cellules souches pluripotentes induites (CSPi), la physiologie cellulaire et la technologie organoïde, nous construisons des modèles qui intègrent la « meilleure biologie » pour prédire in vivo comportement des nouveaux médicaments.
Nos experts ont développé et lancé des tests pour mesurer la fonction, la sécurité et l'efficacité des transporteurs dans une gamme de types de cellules et de tissus, notamment les reins, la rétine et les poumons.
Nous avons la capacité de développer et de mettre en œuvre des protocoles pour mesurer la fréquence et la toxicité des battements cils sur un modèle de petites cellules épithéliales des voies respiratoires, la toxicité rétinienne et la modélisation des maladies sur les organoïdes rétiniens et l'épithélium de la rétine, ainsi que le transport des médicaments dans les reins, le DDI et la néphrotoxicité chez l'homme et une gamme d’espèces précliniques.
