Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de pré-impression, les chercheurs ont démontré que les taux plasmatiques de 15 contenant des répétitions riches en leucine (LRRC15) sont un indicateur fort de la gravité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ESKD).
Une étude basée sur la population a estimé un rapport de risque (HR) pour le décès de 3,69 dans l’ESKD avec COVID-19. De même, une étude de registre européenne a rapporté une mortalité chez 23,9 % des patients dialysés atteints de COVID-19. Ces études ont en partie démontré que les patients atteints d’ESKD courent un risque accru de progression vers une maladie grave. Malheureusement, les patients ESKD présentent également une réponse altérée aux vaccins COVID-19, en particulier les patients sous hémodialyse.
Étant donné que ces patients fréquentent des établissements médicaux pour une dialyse régulière, ils présentent une opportunité unique de prélèvement sanguin en série de patients ambulatoires et hospitalisés atteints d’une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente analyse longitudinale, les chercheurs ont recruté des patients en hémodialyse ESKD atteints de COVID-19 en évitant le biais de sélection inhérent aux études limitées aux patients hospitalisés. L’équipe a prélevé des échantillons de sang à trois moments sur les patients ESKD, à savoir, au stade de pré-infection, en série pendant l’infection par le SRAS-CoV-2 et après leur rétablissement clinique complet. Ils ont effectué la protéomique plasmatique, le séquençage de l’ARN et la cytométrie en flux (FC) des protéines circulantes, telles que les cytokines et les récepteurs solubles et les cellules immunitaires, en particulier les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), pour mieux comprendre la réponse de l’hôte au SRAS-CoV-2 .
Les chercheurs ont utilisé la plateforme SomaScan à base d’aptamères pour la couverture la plus large possible du protéome plasmatique constitué de 6 323 protéines. Ils ont lié les données protéomiques et transcriptomiques et les changements cellulaires avec les protéines en circulation et ont généré une vue complète du paysage multi-omique du COVID-19.
De plus, l’équipe a utilisé l’apprentissage supervisé pour identifier les niveaux plasmatiques de la protéine LRRC15, un récepteur alternatif récemment proposé pour le SRAS-CoV-2 et un biomarqueur clé de la gravité du COVID-19.
Résultats de l’étude
L’analyse transcriptomique des PBMC a identifié de nombreuses voies régulées positivement chez les patients atteints d’ESKD atteints de COVID-19, par exemple, la signalisation de l’interféron de type 1, les gènes reflétant les interactions leucocytaires-vasculaires et la cascade du complément.
D’autres voies régulées à la hausse comprenaient des événements médiés par la kinase de type polo (PLK) cruciaux pour faciliter la transition de la phase de croissance 2 (G2) / mitose (M), la réorganisation de la pile péricentriolaire Golgi-cisternae qui se produit pendant M, reflétant la division cellulaire extensive des immunocytes pendant le COVID-19.
Le profilage longitudinal a révélé que les niveaux de LRRC15 restaient stables chez les personnes ayant une évolution clinique légère, mais diminuaient temporairement dans les cas de maladie grave. Les analyses transcriptomiques et protéomiques ont montré une élévation d’autres marqueurs de la gravité du COVID-19, tels que les gènes codant pour les histones et l’histone plasmatique élevée. Les histones conditionnent les brins d’acide désoxyribonucléique (ADN) nouvellement répliqués et sont des constituants des pièges extracellulaires des neutrophiles (NET), qui contribuent aux lésions tissulaires dans les cas graves de COVID-19.
Alors que leur excès dans les cellules pourrait déclencher l’agrégation de la chromatine et bloquer la transcription, la prévalence des protéines histones plasmatiques reflète très probablement les dommages et la mort des cellules. De même, l’expression accrue des transcrits codant pour les histones indique une prolifération accrue des cellules immunitaires.
De plus, l’analyse modulaire a mis en évidence l’enrichissement des voies des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote, indiquant une activation prolongée des neutrophiles et de leurs principales voies effectrices.
conclusion
Les cellules immunitaires présentant une expression génique dérégulée deux mois après la COVID-19 avaient des gènes liés à la coagulation régulés à la hausse, qui ont très probablement contribué au risque thrombotique prolongé. Ainsi, les résultats de l’étude ont élucidé les mécanismes biologiques régissant l’état prothrombotique prolongé associé au COVID-19. Les cellules infectées par le SRAS-CoV-2 ont également subi un remodelage ou une régulation à la hausse des voies liées à la transcription, à la traduction, à l’épissage et au métabolisme des acides nucléiques.
La présente étude est également la première in vivo étude pour mettre en évidence l’importance de LRRC15 en réponse à l’infection par le SRAS-CoV-2. Les données de l’étude ont démontré que l’incapacité à réguler à la hausse LRRC15 augmentait le risque de maladie COVID-19 grave. Il est à noter que LRRC15 agit comme un leurre et se lie aux virions du SRAS-CoV-2 pour empêcher l’entrée via la voie de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Tirant parti des données de la pré-infection de base et des échantillons de deux mois après le COVID-19 aigu, les chercheurs ont démontré une activation chronique des voies plaquettaires, vasculaires et de la coagulation pendant une période prolongée après la guérison clinique du COVID-19. Bien que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) soit le plus élevé chez les personnes atteintes de COVID-19 sévère, même les patients atteints d’une maladie bénigne présentaient un risque élevé de TEV, comme l’indiquent les observations de l’étude.
Dans la présente étude, les chercheurs ont également noté la régulation à la hausse du facteur plaquettaire 4 (PF4) dans les échantillons de convalescence. Il serait intéressant que de futures études étudient si les auto-anticorps anti-PF4 contribuent à la thrombose post-COVID-19 chez certains patients, ainsi que si les anomalies moléculaires trouvées dans la présente étude s’appliquent également aux populations de patients sans ESKD.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
