Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center a découvert que les mutations trouvées dans les cancers ne s'accumulent pas au hasard, mais se trouvent dans des modèles distincts qui varient en fonction de l'organisation tridimensionnelle du génome dans la cellule ainsi que les facteurs sous-jacents à l'origine des mutations.
Les mutations causées par des facteurs externes, tels que la lumière ultraviolette ou la fumée de tabac, ont conduit à des mutations dans des régions différentes de celles des facteurs internes, tels que des défauts dans la réparation des dommages à l'ADN ou les machines de relecture.
Les résultats, publiés aujourd'hui dans Génétique de la nature, sont importants pour comprendre quels facteurs peuvent conduire à des mutations dans un cancer donné et peuvent indiquer de nouvelles cibles thérapeutiques.
L'ADN n'est pas organisé au hasard dans le noyau, et nous avons constaté que cette structure est fortement corrélée à la façon dont les cellules cancéreuses accumulent les mutations. Nous savons que certains processus provoquent des mutations dans les cellules cancéreuses, mais nous ne comprenons pas toujours les causes sous-jacentes. Ces résultats devraient nous donner un indice sur la façon dont le cancer accumule les mutations, et peut-être pouvons-nous cibler et tuer les cellules cancéreuses en tirant parti des mutations qu'elles accumulent.. «
Kadir Akdemir, Ph.D, auteur principal de l'étude et instructeur, médecine génomique, Université du Texas M. D. Anderson Cancer Center
Dans le noyau de la cellule, l'ADN est emballé avec des protéines dans la chromatine, une structure hautement organisée et compactée qui constitue nos chromosomes. Au sein de cette structure, les gènes qui sont fréquemment utilisés dans les cellules sont organisés ensemble en «domaines actifs», qui sont plus facilement accessibles. Ces gènes utilisés moins souvent sont organisés de manière similaire en «domaines inactifs».
Les chercheurs ont analysé si les mutations sont distribuées plus fréquemment dans ces domaines actifs ou inactifs du cancer en étudiant les données de séquençage du génome entier disponibles au public de 3000 échantillons appariés de tissu normal et de tissu tumoral dans 42 types de cancer.
Dans tous les types de cancer étudiés, les domaines inactifs portaient significativement plus de mutations que les domaines actifs, ce qui suggère que l'accumulation de mutations est fortement corrélée à l'organisation tridimensionnelle du génome.
Pour valider ces résultats, les chercheurs se sont penchés spécifiquement sur le chromosome X chez les patients masculins et féminins. Chez les femmes, l'un de leurs deux chromosomes X est inactivé, il s'agit donc essentiellement d'un domaine inactif. Lors de la comparaison du chromosome X entre les sexes, les femmes présentaient plus de mutations que les hommes avec une différence de distribution marquée, largement due à une abondance de mutations sur le chromosome inactif.
Sachant que les mutations peuvent être causées par une variété de processus distincts, les chercheurs ont également cherché à savoir si des facteurs environnementaux externes entraînaient des modèles de mutation différents de ceux causés par des facteurs internes dans la cellule.
«Fait intéressant, nous avons constaté que différentes causes de mutations entraînaient des modèles d'accumulation distincts dans la cellule», a déclaré l'auteur principal Andy Futreal, Ph.D., président de la médecine génomique.
«Les facteurs extrinsèques étaient associés à un enrichissement des mutations dans les domaines inactifs, tandis que les facteurs intrinsèques étaient corrélés à des mutations enrichies dans les domaines actifs. Cela nous fournit une base importante pour comprendre la racine des mutations cancéreuses alors que nous ne connaissons pas autrement la cause . «
Connaître les causes et les distributions des mutations liées au cancer peut ouvrir des options thérapeutiques potentielles, a expliqué Akdemir, telles que des thérapies ciblées contre une voie de signalisation spécifique ou des combinaisons avec l'immunothérapie.
Par exemple, l'immunothérapie peut être en mesure de mieux reconnaître une cellule cancéreuse si davantage de mutations sont présentes. Cependant, si des mutations se produisent principalement dans des domaines inactifs, elles seraient rarement vues par le système immunitaire. Les agents thérapeutiques qui rétablissent l'activité de ces domaines, utilisés en association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, pourraient stimuler une réponse immunitaire anti-tumorale plus forte.
Les chercheurs espèrent étudier des stratégies comme celle-ci dans de futures études pour déterminer leur faisabilité en tant qu'options de traitement.
La source:
Université du Texas M. D Anderson Cancer Center
Référence du journal:
Akdemir, K. C., et al. (2020) Les distributions des mutations somatiques dans les génomes du cancer varient avec la structure tridimensionnelle de la chromatine. Génétique de la nature. doi.org/10.1038/s41588-020-0708-0.
