Souvent diagnostiqué lorsque la chirurgie n’est plus une option, le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus difficiles à traiter et présente l’un des taux de survie les plus bas parmi les tumeurs malignes majeures.
Comme de nombreuses tumeurs solides, le type le plus courant de cancer du pancréas, l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), est protégé par la matrice desmoplastique – une barrière dense de tissu conjonctif, de protéines structurelles et de cellules spécialisées appelées fibroblastes associés au cancer (CAF) – qui supprime également la réponse immunitaire.
Surtout, ce microenvironnement a limité l’utilisation de la thérapie cellulaire T par récepteur d’antigène chimérique (CAR), une forme d’immunothérapie anticancéreuse qui a obtenu un succès notable dans le traitement des cancers du sang, tels que le lymphome, la leucémie et le myélome multiple.
Aujourd’hui, des chercheurs dirigés par Ellen Puré de l’École de médecine vétérinaire ont utilisé des nanoparticules lipidiques (LNP) – de minuscules particules à base de graisse qui peuvent servir de systèmes efficaces d’administration de médicaments – pour générer des cellules CAR T dirigées vers les CAF in vivo afin de « faire fondre » cette barrière dans un modèle préclinique. Ces résultats, publiés dans Recherche en immunologie du cancerouvrent la voie à une méthode potentiellement plus sûre, plus accessible et plus rentable d'utilisation de la thérapie cellulaire CAR T pour traiter les tumeurs solides.
L’expansion des CAR T a été énorme. Mais ils n’ont vraiment réussi que dans les tumeurs liquides. »
Ellen Puré, professeur et directrice du Penn Vet Cancer Center
La thérapie cellulaire CAR T conventionnelle est également, note-t-elle, complexe à administrer, nécessitant que les cellules T d'un patient soient retirées, modifiées, puis réinjectées. Le processus nécessite également souvent une lymphodéplétion, ce qui réduit temporairement le nombre de cellules immunitaires susceptibles de rivaliser ou d’inhiber les cellules CAR T infusées. En comparaison, les approches basées sur la TNL peuvent être plus simples et moins coûteuses à mettre en œuvre et ont donné des résultats encourageants dans d’autres conditions.
Les LNP agissent comme de minuscules véhicules de livraison, transportant les instructions CAR directement vers les cellules T du patient afin que la production de CAR se produise dans le corps du patient, explique Khuloud Bajbouj, chercheur principal au laboratoire de Puré.
L’équipe a utilisé les LNP pour équiper les cellules T afin qu’elles ciblent la protéine d’activation des fibroblastes, ou FAP, car elle est présente à des niveaux élevés sur un sous-ensemble de fibroblastes associés au cancer, cellules connues pour être essentielles à la progression de la PDAC. « C'est comme si vous équipiez les cellules T avec une approche focalisée sur le laser », explique Bajbouj.
Ils ont choisi de se concentrer sur le FAP car leurs études précédentes ciblant ces cellules en utilisant le CAR T conventionnel retardaient la croissance tumorale, explique Puré.
Dans cette étude, ils ont découvert qu’une dose unique de LNP ciblées (tLNP) dans un modèle préclinique de PDAC était aussi efficace, sinon meilleure, pour inhiber la croissance tumorale que l’approche conventionnelle.
« C'est généralement moins de 10 % de tous les lymphocytes T qui pénètrent dans la tumeur qui sont armés », explique Puré. « Mais lorsque nous faisons cela avec les tLNP, nous constatons que 40 à 60 % des cellules T expriment le CAR. »
Ces cellules T blindées sont là pour une courte période par rapport à ce que l’on observe avec l’approche conventionnelle, ajoute-t-elle. « C'est comme si toute l'armée arrivait, d'un seul coup, plutôt que par vagues. »
Et cet effet a surpris même les chercheurs. « Nous nous attendions à ce qu'il élimine les cellules FAP-positives », explique Puré. « Mais nous ne nous attendions pas à ce que la matrice desmoplastique fonde. »
Ce résultat ouvre la voie à l’utilisation de cette approche avec d’autres thérapies pour améliorer leur efficacité dans les tumeurs solides, explique Bajbouj. « Il peut être utilisé parallèlement à des thérapies conventionnelles telles que la chimiothérapie ou l'immunothérapie, telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les conjugués anticorps-médicaments, etc. »
« Si vous n'êtes pas à la table, vous ne pouvez pas négocier, n'est-ce pas ? » dit Puré, ajoutant que ces tLNP pourraient également être utilisés pour tester de nouvelles thérapies ou même des thérapies CAR T dont l’efficacité n’a pas encore été démontrée. « Une fois la porte ouverte, de nombreuses thérapies pourraient entrer en jeu et donner de bons résultats. »
Leurs données suggèrent également que cette approche pourrait être efficace pour traiter le cancer métastatique, qui, ajoute-t-elle, tue la plupart des patients atteints de cancer.
« Les cellules FAP-positives peuvent faciliter la propagation des cellules tumorales vers d'autres endroits, les aidant à survivre pendant le transit et améliorant l'établissement de lésions métastatiques », explique Puré. Les cellules tumorales envoient également des signaux pour activer la FAP dans ces autres endroits, ce qu'elle compare à la préparation des plates-bandes avant de planter des graines.
« Nous pensons que ces cellules sont très importantes dans la phase métastatique », dit-elle. « Si nous ciblons cela, nous savons que nous aurons un impact encore plus important. »
En fin de compte, ils pensent que cibler les cellules FAP-positives à l’aide de LNP a le potentiel de traiter d’autres affections, telles que la fibrose, l’auto-immunité, l’arthrite ou même les cicatrices des plaies.
« Vous n'allez pas soumettre les patients à une thérapie cellulaire CAR T conventionnelle pour toutes ces indications », explique Puré. « Mais l'approche de l'ARNm tLNP pourrait être plus acceptable du point de vue risque-bénéfice. »
