L'AVI-4773 et les inhibiteurs du MPRO connexes surpassent les traitements existants comme Nirmatrelvir dans des études précliniques, offrant un chemin prometteur vers les thérapies de pan-coronavirus.
Étude: Découverte basée sur la structure du coronavirus à large spectre hautement biodisponible, covalent et à large spectre MPro inhibiteurs avec une puissante efficacité in vivo. Crédit d'image: h_ko / shutterstock.com
Depuis le début de la pandémie de la maladie du coronavirus 2019 (Covid-19), de nombreux nouveaux agents thérapeutiques antiviraux ont été développés pour cibler les protéases clés impliquées dans la réplication sévère du syndrome respiratoire aiguë du coronavirus 2 (SARS-COV-2). Nirmatrelvir et l'ensemblevir, par exemple, sont la protéase principale (Mpro) Inhibiteurs qui sont actuellement approuvés pour le traitement clinique du Covid-19.
L'émergence continue de variantes SAR-COV-2 hautement transmissibles, pathogènes et immuno-évasées a affaibli l'efficacité des agents antiviraux existants. De plus, la menace imminente des futures pandémies dues aux réservoirs coronaviraux dans les chauves-souris et autres petits mammifères souligne l'importance d'identifier de nouvelles thérapies avec une activité de pan-coronavirus.
Une étude récente publiée dans Avancées scientifiques rapporte la récente découverte de mpro inhibiteurs qui présentent une large activité contre le SRAS-COV-2 et d'autres coronavirus.
Sommaire
Construire l'échafaudage
Auparavant, les chercheurs de la présente étude ont projeté 862 millions de molécules personnalisées contre le SARS-COV-2 Mpro Structure, qui a conduit à l'identification de plusieurs échafaudages avec une activité inhibitrice micromolaire. AVI-1084, par exemple, a présenté une concentration inhibitrice médiane (CI50) de 29 μm.
Cet échafaudage a ensuite été utilisé pour contracter une bibliothèque de plus de 17 000 analogues qui ont été évalués pour leur activité contraignante et amortir dans Mpro. Sept de ces composés analogiques ont présenté in vitro Mpro Activité, dont la plus puissante était AVI-3570 avec un IC50 de 1,5 μm. La puissance améliorée de ces composés a été attribuée aux fluoro et aux chloro- substitutions dans le cycle thiophène de l'AVI-1084 qui ont augmenté leurs interactions avec le Mpro Poche S2.
Cependant, aucun des sept composés identifiés n'était capable de modifier le groupe de pyridinone clé occupant la poche S1. Lorsqu'un groupe d'isoquinoline a été utilisé pour remplacer l'anneau de pyridinone, AVI-3318 a été créé et s'est avéré 50 fois plus puissant que AVI-1084.
Crystallographie aux rayons X de l'AVI-3318-MPro Le complexe a fourni des résultats similaires au test de simulation d'amarrage et a confirmé toutes les interactions majeures hypothétiques entre les composés et les poches S1 et S2 de Mpro. Expansion supplémentaire de la relation structure-activité (SAR) impliquait d'ajouter diverses chaînes latérales aux deux positions restantes du noyau de dihydrouracile afin d'améliorer encore la puissance composée.
AVI-4303, qui est un analogue de benzotriazole C5, a montré une puissance dix fois plus élevée que AVI-3318. Comparativement, les analogues du propargyle N1, notamment AVI-4516 et AVI-4773, liés au site S1 avec un IC nanomolaire50qui est 100 fois plus puissant que la molécule de propargyl AVI-4375, qui avait un IC50 de 7,4 μm.
Activité contre le SRAS-CoV-2
Souris in vivo Des études ont démontré une puissante activité antivirale de AVI-4516 contre la variante bêta SARS-COV-2 de Concern (COV). AVI-4692 et AVI-4694 ont également présenté une activité puissante contre les coronavirus communs humains comme α-HCOV 229E et β-HCOV OC43, ainsi que le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) -cov, SARS-CoV et les variantes SARS-CoV-2, delta et BA.2.
La plupart des analogues ont perdu l'activité contre les mutants résistants à Nirmatrelvir; Cependant, AVI-4516 est resté très puissant contre la variante SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 et AVI-4773 ont conservé une puissance similaire à Nirmaltrevir, tandis que AVI-4692 et AVI-4694 étaient plus puissants que Nirmatrelvir lorsqu'ils ont été testés contre un triple mutant contenant les mutations les plus courantes associées à la résistance aux médicaments.
AVI-4773 a réduit les titres viraux à des niveaux indétectables après trois doses, ce qui constitue une réduction de trois log de la charge virale par rapport au traitement de l'ensemble.
Mécanisme d'action
La combinaison de la substitution C6-Aryl par l'ogive du propargyle (AVI-4694) a un grand potentiel pour produire un agent qui cible efficacement les variantes récemment émergentes de SARS-CoV-2. «
L'activité inhibitrice de AVI-4773 et d'autres composés de cette série est probablement due à la chaîne latérale N-Propargyl non activée. Bien qu'il s'agisse d'un électryophyle faible, l'emplacement N de l'alcyne terminal de cette chaîne latérale aide à stabiliser le composé pour faciliter sa réaction avec le Mpro Cys145. Les ogives d'alcyne provoquent une inhibition puissante et permanente, qui est comparable à l'inhibition réversible produite par la liaison non covalente des ogives de nitrile à Nirmatrelvir.
Conclusions
AVI-4516 et AVI-4773 présentent puissant MPro L'inhibition, qui justifie des recherches supplémentaires pour optimiser la structure chimique de ces composés d'outils pour le développement de futures thérapeutiques de pan-coronavirus.
Certains des principaux avantages de ce chimiotype distinct incluent une modification facile par des groupes fonctionnels ou des substitutions à différents sites de liaison, un protocole de synthèse simple, des coûts de fabrication réduits, une puissante activité pan-coronavirale, ainsi que des propriétés pharmacocinétiques supérieures et une distribution des tissus.
