Les patchs musculaires d'ingénierie améliorent la fonction cardiaque chez les primates et un patient humain, ouvrant la voie aux essais cliniques
Dans une étude publiée dans NatureLes chercheurs ont constaté qu'un patch musculaire dérivé des cellules souches peut réparer les cœurs défaillants sans effets indésirables, montrant des résultats prometteurs dans des modèles de primates et un patient humain.
Sommaire
Arrière-plan
L'insuffisance cardiaque reste l'une des principales causes de décès dans le monde, mais aucun traitement efficace n'existe pour inverser sa progression. Les transplantations cardiaques sont rares en raison de la disponibilité limitée des donneurs.
L'implantation des cellules musculaires cardiaques offre une alternative potentielle, mais fait face à des défis comme les faibles taux de rétention et les risques graves, notamment l'arythmie et la croissance tumorale.
Les greffes d'allogreffe – où les tissus sont transférés entre des individus de la même espèce – ont montré que l'implantation des cardiomyocytes (CM) peut aider à la remuscularisation myocardique. Cependant, les études sur les petits animaux ne parviennent souvent pas à saisir les complexités des plus grands systèmes biologiques.
De fortes réponses immunitaires et des mécanismes de paracrine ont une recherche limitée de xénogreffe impliquant une transplantation cellulaire inter-espèces. Dans les modèles immunocompétents avec une suppression immunitaire appropriée, la survie à long terme des xénogreffes CM au-delà de trois mois reste largement inexplorée.
Les xénogreffes humains implantés chez des rats nus ont conduit à une infiltration des macrophages. Des études utilisant le muscle cardiaque d'ingénierie (EHM) suggèrent que les greffes contenant du CM viables surpassent les alternatives non viables, indiquant la remuscularisation comme mécanisme clé pour la réparation cardiaque.
À propos de l'étude
La méthode d'implantation d'allogreffe homologue a été adoptée chez les macaques rhésus (Macaca Mulatta) modèles. La présente étude a testé quatre lignées cellulaires de tige pluripotentes (IPS) différentes. Toutes les lignées cellulaires macaques rhésus ont été différenciées en CMS et cellules stromales (STC) avec des propriétés de fibroblastes à des puretés élevées. La pureté des lignées cellulaires a été testée en utilisant une approche de séquençage d'ARN (SNRNA-SEQ) unique, qui n'a indiqué aucune contamination résiduelle des cellules souches pluripotentes.
EHM généré à partir des CMS et des STC dérivés des cellules macaques rhésus et des STC et EHM humains développés pour une utilisation clinique avaient une composition cellulaire, une structure et des performances contractiles similaires. Cependant, Rhésus EHM avait un taux de battement plus élevé et une force maximale de contraction plus faible (FOC).
Résultats de l'étude
Avant les expériences d'implantation de primates non humains, la viabilité de l'implantation Rhésus EHM a été testée dans un modèle de rat nude athymique avec une lésion d'ischémie – reperfusion (I / R). De plus, l'innocuité et l'efficacité de l'EHM de cellules IPS ont été évaluées en utilisant un modèle macaque rhésus plus pertinent traductionnellement plus pertinent.
Différents schémas de suppression immunitaire ont été testés pour obtenir une meilleure rétention cellulaire sous une inhibition combinée de la calcineurine et une administration de stéroïdes. Les allogreffes CM se sont avérées conserver sous le tacrolimus et la méthylprednisolone pendant six mois. Fait intéressant, le retrait de la suppression immunitaire après trois mois a entraîné le rejet CMS de l'allogreffe.
L'analyse dose-dépendante de l'EHM n'a révélé aucun effet secondaire significatif. Les analyses pathologiques et la surveillance continue de l'électrocardiogramme (ECG) n'ont indiqué aucune préoccupation de sécurité concernant l'implantation du patch EHM. Aucune déficience fonctionnelle chez les animaux implantées EHM n'a été trouvée. Un épaississement anticipé dose-dépendant de l'EHM de la paroi cardiaque cible a été observé chez les macaques.
Notamment, la présente étude a révélé que l'implantation des patchs EHM n'a pas développé une arythmie ni déclenché la formation de tumeurs et confirmé la dose maximale possible (MFD) de 5 x EHM comme une dose maximale sûre dans le modèle macaque sain. Une infiltration de leucocytes négligeable a été observée dans le matériel d'autopsie, et il y avait une rétention de CM plus élevée.
Conformément à l'analyse des microsatellites génomiques, des foyers minuscules avec une différenciation ostéochondrale ont été observés chez deux animaux implantés avec 2 x EHM mais pas chez les animaux implantés avec 5 x EHM. Certains des macaques traités ont présenté une amélioration soutenue de la contractilité de la paroi cardiaque cible et une amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Les mesures d'imagerie par résonance magnétique à perfusion à base de gadolinium (IRM) et les analyses histopathologiques ont confirmé la vascularisation des greffes EHM.
Conclusions
La présente étude a souligné que les patchs tissulaires dérivés des cellules souches pouvaient traiter efficacement l'insuffisance cardiaque. Les résultats favorables ont été observés dans les modèles de primates et un patient humain. Les patchs se sont révélés traiter efficacement l'insuffisance cardiaque et améliorer les fonctions cardiaques (par exemple, épaisseur de paroi cardiaque et contractilité) dans les macaques rhésus dans une période de 3 à 6 mois. À l'avenir, les essais cliniques humains doivent évaluer davantage l'innocuité et l'efficacité de cette approche.
