Dans une tendance mondiale croissante, les bactéries ont évolué de nouvelles façons de manœuvrer autour des traitements médicaux pour diverses infections. La crise croissante de la résistance aux antibiotiques représente une menace importante pour la santé publique dans les hôpitaux et autres contextes, les infections entraînant des millions de décès ces dernières années.
Les scientifiques cherchent maintenant à bactériophage – des virus qui infectent les bactéries – et leur potentiel pour traiter les infections résistantes aux médicaments. Ils ont commencé à approfondir une classe intrigante de grands bactériophages appelée « phage jumbo » qui présentent des caractéristiques extraordinaires comme de nouveaux agents possibles pour les traitements d'infection bactérienne.
Une étude menée par des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego a mis en lumière les façons inhabituelles que les phages ont évolué pour infecter les bactéries. Au cours des millions d'années, les virus et les bactéries se sont engagés dans une course aux armements de va-et-vient. Les virus développent de nouvelles façons d'infecter les bactéries, tandis que les bactéries ont contrecarré en évoluant un mécanisme de résistance.
Afin de réaliser pleinement le potentiel des phages jumbo et leur promesse en tant que nouvelles thérapies, les chercheurs doivent déchiffrer les mécanismes qu'ils utilisent pour infecter les bactéries et échapper aux défenses de l'hôte.
Une nouvelle étude publiée dans la revue Hôte cellulaire et microbe Décrit la première découverte de son apparition d'un type de sac lié à la membrane, ou vésicule, utilisée par les phages jumbo du Chimalliviridae famille. Une équipe qui comprend des chercheurs de l'Institut génomique innovant de l'UC Berkeley a constaté que immédiatement après que les phages jumbo infectent une cellule bactérienne, ils forment une structure qui protège et cache un matériau d'ADN précieux. Les phages utilisent ce matériel génétique pour développer un noyau à l'intérieur de leurs hôtes bactériens. Le compartiment nouvellement découvert, qu'ils ont nommé l'EPI, ou vésicule d'infection à phages précoces, sert de type de dispositif de masquage qui empêche le déclenchement du système immunitaire de la bactérie.
« Lorsque le phage infecte une cellule bactérienne, l'étuicule épi-vésicule protège le génome du virus lors des premiers stades de l'infection lorsqu'il est très vulnérable », a déclaré Emily Armbruster, une étudiante diplômée d'UC San Diego SCHOOL of Biological Sciences et co-chef de l'étude.
Les bactéries et les virus sont souvent rejetés comme des organismes simples, mais ils sont en fait capables d'une guerre intracellulaire très sophistiquée et cette étude en est un nouvel exemple. «
Emily Armbruster, Université de Californie – San Diego
Les nouvelles découvertes font partie des progrès de l'UC San Diego dans le développement de thérapies innovantes à l'aide de phages, mises en évidence par un consortium financé par l'initiative des agents pathogènes émergents du Howard Hughes Medical Institute (HHMI). En outre, le Centre pour les applications et thérapies de phage innovants de l'université (IPATH) est le premier centre de thérapie phage dédié en Amérique du Nord en se concentrant sur les solutions médicales pour lutter contre les infections résistantes aux antibiotiques.
Parce que la plupart des phages injectent simplement leur ADN directement dans l'hôte, annonçant efficacement leur arrivée dans la cellule, les résultats de Chimalliviridae L'approche furtive de Phage a été une révélation pour les chercheurs.
« La découverte de cette vésicule a été complètement surprenante. Les bactéries ne réalisent pas qu'il y a un virus là-dedans, produisant des choses qui finiront par prendre le relais », a déclaré Joe Pogliano, professeur au Département de biologie moléculaire et auteur principal du journal. « Si nous avons d'autres phages qui sont vraiment bons pour infecter les bactéries, l'espoir est que nous pourrions leur donner cette vésicule pour la protection. Le but est de faire des phages qui sont meilleurs pour tuer des bactéries afin que nous puissions avoir une gamme d'applications de thérapie phage. »
Armbruster a identifié des « points » d'ADN curieux dans les cellules infectées au microscope optique. Le laboratoire du professeur Elizabeth Villa a ensuite utilisé des technologies d'imagerie haut de gamme pour découvrir que ces points étaient de minuscules vésicules contenant de l'ADN viral et des machines moléculaires en dehors de ces vésicules. L'auteur co-dirigé en papier Phoolwanti Rani, un érudit postdoctoral du Villa Lab, a constaté que ces vésicules étaient en fait métaboliquement actives, confirmant l'objectif des machines moléculaires suspendues à l'extérieur des vésicules.
« Ces vésicules sont uniques dans les bactéries », a déclaré Rani. « Non seulement nous avons montré que ces vésicules font de l'ARN, mais aussi elles se préparent à établir une infection en synthétisant des gènes importants pour la formation de noyau. »
« Il y a quelques années, nous avons découvert le noyau de phage qui protège les génomes de réplication. La question est restée: comment le premier génome est-il protégé? » dit Villa, professeur au Département de biologie moléculaire et enquêteur HHMI. « Découvrir un deuxième compartiment qui est métaboliquement actif nous a époustouflé et sera la clé pour les applications thérapeutiques du phage. »
Crucial pour les résultats était l'utilisation de « CRISPR Interférence par le ciblage ARN antisens » (CRISPRI-ART), une nouvelle technologie basée sur CRISPR récemment publiée dans Microbiologie de la nature Des laboratoires de Brady Cress et du lauréat du Nobel Jennifer Doudna à l'Institut innovant de la génomique (UC Berkeley). Ce travail, co-dirigé par le chercheur postdoctoral Ben Adler et le doctorant Muntathar al-Shimary du Doudna Lab, décrit comment CRISPRI-ART cible l'ARN messager et arrête la production de protéines que les chercheurs ciblent pour l'analyse. Dans la nouvelle étude de l'UC San Diego, les chercheurs ont utilisé CRISPRI-ART pour démontrer que les étapes de formation de l'EPI et du noyau sont toutes deux nécessaires pour le ChimalliviridaeLe cycle de vie normal et le processus d'infection.
