Les pharmaciens découvrent des substances actives qui bloquent la réplication du SRAS-CoV-2

Une équipe de recherche de pharmaciens de l’Université de Bonn a découvert deux familles de substances actives capables de bloquer la réplication du coronavirus SRAS-CoV-2. Les candidats-médicaments sont capables de désactiver l’enzyme clé du virus, la soi-disant protéase principale. L’étude est basée sur des expériences en laboratoire. Des essais cliniques approfondis sont encore nécessaires pour leur développement ultérieur en tant que médicaments thérapeutiques. Les résultats ont maintenant été publiés dans la revue Angewandte Chemie.

Pour que le coronavirus SARS-CoV-2 se réplique, il repose sur la protéase principale en tant qu’enzyme clé. Le virus a d’abord son génome traduit de l’ARN en un grand brin protéique. La protease principale virale coupe ensuite cette chaîne protéique en plus petits morceaux, à partir desquels les nouvelles particules virales sont formées. «La protéase principale est un point de départ extrêmement prometteur pour la recherche sur les médicaments contre les coronavirus», déclare le professeur Christa E. Müller de l’Institut pharmaceutique de l’Université de Bonn. « Si cette enzyme est bloquée, la réplication virale dans les cellules du corps est arrêtée. » Le chercheur est membre de l’Espace de recherche transdisciplinaire «Vie et santé» de l’Université de Bonn.

Les chimistes pharmaceutiques ont conçu un grand nombre d’inhibiteurs potentiels basés sur la structure de la protéase principale et le mécanisme par lequel l’importante enzyme de réplication du virus agit. «Un inhibiteur approprié doit se lier suffisamment étroitement à la protéase principale pour pouvoir bloquer son site actif», déclare le professeur Michael Gütschow, qui dirige un groupe de recherche indépendant sur ces inhibiteurs à l’Institut pharmaceutique de l’Université de Bonn.

Système de test fluorescent

Puis la phase expérimentale a commencé. Les chercheurs ont développé un nouveau système de test pour le criblage à haut débit. Ils ont offert à la protéase principale un substrat auquel une molécule rapporteur était couplée. Lorsque la protéase a clivé catalytiquement ce couplage, la fluorescence du produit était mesurable. Cependant, si un inhibiteur administré simultanément a bloqué avec succès l’activité de la protéase, il n’y avait pas de fluorescence. « Pour la plupart des composés testés, nous n’avons observé aucune inhibition enzymatique. Mais en de rares occasions lors de nos tests complets, la fluorescence a été supprimée: ce sont les résultats que nous espérions dans notre recherche d’inhibiteurs de la protéase virale », rapporte Gütschow.

Comme du chewing-gum au centre catalytique

Le criblage à haut débit des chercheurs a montré deux classes de médicaments qui semblaient particulièrement prometteuses. Des composés personnalisés des deux classes ont ensuite été nouvellement synthétisés. Ils collent à la protéase principale comme la gomme à mâcher et bloquent le centre catalytique crucial, ce qui empêche la protéase principale de préparer la réplication du virus. «Certains des composés ont même un autre effet», rapporte Müller. « Ils inhibent également une enzyme humaine qui aide le virus à pénétrer dans les cellules du corps. »

Les participants ont apporté une expertise très différente à l’étude. «Ce n’est que grâce à une grande collaboration que nous avons pu concevoir, synthétiser et caractériser biochimiquement des candidats médicaments appropriés», déclare Gütschow. «Les meilleurs composés représentent des structures pilotes prometteuses pour le développement de médicaments», selon Müller. Cependant, des essais cliniques approfondis doivent encore prouver si ces candidats inhibent également la réplication du coronavirus-2 du SRAS chez l’homme, ajoute Gütschow.