Une protéine hautement exprimée dans les cellules cancéreuses du poumon entraîne la résistance aux thérapies ciblées, rapportent des chercheurs de l'Université de médecine de Caroline du Sud dans le Journal de chirurgie thoracique et cardiovasculaire. Lors d'expériences précliniques, les chercheurs ont montré que l'inhibition de la protéine provoquait la mort de cellules cancéreuses du poumon non à petites cellules devenues résistantes au traitement.
L'équipe MUSC était dirigée par Chadrick E. Denlinger, MD, qui était alors directeur chirurgical du programme de transplantation pulmonaire à MUSC Health, et le chercheur du MUSC Hollings Cancer Center, Robert Gemmill, Ph.D., qui est professeur émérite au Département de Médicament. Denlinger est maintenant chef de division de chirurgie thoracique à l'Université de l'Indiana, mais poursuit sa collaboration avec Gemmill.
Le cancer du poumon représente un quart de tous les décès par cancer, et le cancer du poumon non à petites cellules représente 84% de tous les cas de cancer du poumon. Les thérapies ciblées peuvent être efficaces pendant un certain temps contre certains cancers du poumon, mais une résistance à ces thérapies se développe rapidement.
Une cellule cancéreuse est comme une petite usine avec de nombreuses pièces mobiles travaillant vers un objectif commun: la survie et la reproduction de la tumeur aux frais du patient.
Un type de médicament ciblé, appelé inhibiteur de la tyrosine kinase, ou TKI, agit en inhibant un élément spécifique et vital de la machinerie de l'usine cellulaire dont il dépend. Cependant, l'usine a mis en place de nombreux dispositifs de sécurité et peut rapidement compter sur un autre appareil cellulaire pour continuer à se développer et à survivre, même en présence du TKI. La capacité d'une cellule cancéreuse à s'adapter à une nouvelle stratégie pour survivre est appelée «résistance génétique».
Lorsque les chercheurs ont développé des ITK pour le traitement de cancers tels que l'adénocarcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC), ils avaient espéré qu'ils deviendraient la «solution miracle» pour traiter la maladie avec succès.
« L'un des avantages des ITK est qu'ils sont beaucoup moins toxiques et sont assez bénéfiques – nous constatons une réponse spectaculaire et les tumeurs rétrécissent », a déclaré Denlinger. « Mais une limitation est que ces effets ne durent pas très longtemps avant que les cellules cancéreuses développent de nouvelles techniques pour devenir résistantes au médicament. »
En raison de cette résistance, les résultats de survie des patients recevant des ITK ne sont pas meilleurs que ceux des patients recevant une chimiothérapie conventionnelle. Par conséquent, il est urgent de trouver des traitements capables de surmonter cette résistance.
Le groupe de Gemmill, qui comprend Cecile Nasarre, Ph.D., Anastasios Dimou, M.D., et une étudiante d'été, Rose Pagano, a récemment lié la résistance aux médicaments dans les cancers du poumon à l'expression d'un co-récepteur de surface cellulaire Neuropilin 2 (NRP2). Gemmill a reçu des fonds de projet pilote du South Carolina Clinical & Translational Research Institute pour son travail avec NRP2.
«L'une des premières choses que nous avons découvertes est que la protéine de variante NRP2, NRP2b, a considérablement augmenté chez les patients atteints de cancer du poumon qui sont devenus résistants au traitement», a fait remarquer Gemmill. « Cela nous a donné le premier indice qu'il devient régulé à la hausse dans les tumeurs résistantes. »
Les chercheurs ont ensuite réalisé une série d'expériences dans lesquelles ils ont «renversé» NRP2b à partir de lignées de cellules cancéreuses du poumon qui étaient capables de développer une résistance TKI.
«Lorsque nous détruisons NRP2b, nous perdons les cellules tolérantes aux médicaments survivants», a déclaré Gemmill. « Et en réduisant cette population, nous pensons que nous réduirons la capacité de la tumeur à développer une résistance génétique. »
Ensuite, ils ont exploré comment NRP2b pourrait contribuer à la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses du poumon. Ils ont commencé avec GSK3, une molécule impliquée dans de nombreuses activités différentes au sein de la cellule et qui interagissait avec NRP2b au cours du développement neuronal. Les chercheurs ont effectué des expériences pour déterminer si NRP2b interagit avec GSK3B.
Vous pouvez considérer GSK3B comme un marteau. Et ce marteau a pour fonction de marteler de nombreux clous différents présents dans la cellule. NRP2b est comme la main du charpentier qui dirige ce marteau vers des clous particuliers. NRP2b utilise GSK3B comme marteau pour enfoncer des clous très spécifiques, et nous voulons arrêter cela parce que ces clous entraînent la progression de la tumeur. «
Robert Gemmill, PhD., Chercheur et professeur, Département de médecine, Université médicale de Caroline du Sud
Pour mieux comprendre les clous spécifiques que NRP2b et GSK3B conduisent dans le cancer du poumon, les chercheurs ont réalisé des expériences dans lesquelles ils ont mesuré la capacité des cellules cancéreuses du poumon à migrer et à survivre en présence de TKI en l'absence de ces deux acteurs.
Grâce à ces expériences, ils ont découvert que NRP2b a besoin de GSK3B pour favoriser la migration des cellules cancéreuses, une étape essentielle dans la progression du cancer et la résistance aux médicaments.
Maintenant que les chercheurs ont identifié un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses deviennent résistantes au traitement, leur prochaine étape consistera à développer des inhibiteurs. Plus précisément, ils essaieront de développer des inhibiteurs qui interfèrent avec le charpentier (NRP2) qui saisit le marteau (GSK3B).
« Surtout, ces inhibiteurs ne devraient pas interférer avec d'autres fonctions de GSK3B, ce qui réduira les effets hors cible potentiellement nocifs dans une cellule saine », a déclaré Denlinger.
Actuellement, l'équipe travaille à tester la toxicité et l'efficacité des médicaments prototypes qui pourraient spécifiquement perturber l'interaction entre GSK3B et NRP2b.
Ils collaborent à ce travail avec les chercheurs du MUSC College of Pharmacy Patrick M. Woster, Ph.D., directeur du Département de découverte de médicaments et des sciences biomédicales, et le professeur agrégé Yuri K. Peterson, Ph.D.
«En fin de compte, nous pourrions trouver un moyen d'améliorer le traitement des patients atteints de cancer», a déclaré Denlinger. « Une thérapie qui pourrait étendre l'influence des ITK et potentiellement réduire la propagation métastatique et prolonger la vie des patients. »
La source:
Université médicale de Caroline du Sud
Référence du journal:
Dimou, A., et al. (2020) La neuropiline-2b facilite la résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase dans le cancer du poumon non à petites cellules. Journal de chirurgie thoracique et cardiovasculaire. doi.org/10.1016/j.jtcvs.2020.03.166
