Les scientifiques du génome d’UW Medicine ont été parmi les principaux contributeurs à la publication de la première séquence complète et sans interruption d’un génome humain annoncée cette semaine par l’Institut national de recherche sur le génome humain.
Le laboratoire d’Evan Eichler, professeur de sciences du génome à l’Université de Washington à Seattle, a été l’un des principaux contributeurs à l’article principal, « La séquence complète du génome humain », publié dans Science le 1er avril. d’un grand consortium, le Telomere-to-Telomer, ou T2T, qui visait à obtenir des séquences complètes des 23 chromosomes humains, de bout en bout.
L’équipe d’Eichler et des collaborateurs d’autres institutions ont également produit un article complémentaire offrant la première vue complète de grandes régions répétées hautement identiques, appelées duplications segmentaires, et de leur variation dans les génomes humains.
Ces zones du génome humain sont essentielles pour comprendre l’évolution humaine et la diversité génétique, ainsi que la résistance ou la sensibilité à de nombreuses maladies. Sur les 20 000 gènes du génome humain, environ 950 proviennent de duplications segmentaires.
Cependant, les duplications segmentaires ont été parmi les dernières régions de l’assemblage du génome humain à être entièrement séquencées, en raison de leur complexité.
Le désir de résoudre ces régions faisait partie de l’impulsion pour faire progresser les technologies de séquençage, telles que la capacité de lire de longues étendues d’ADN. Ces technologies, ainsi que de nombreux outils de laboratoire, des approches de biologie computationnelle et d’autres ressources de recherche essentielles, n’étaient pas disponibles lors de la première rédaction du génome humain il y a plus de deux décennies.
L’équipe dirigée par le laboratoire Eichler a rapporté ses résultats et son analyse dans un article scientifique complémentaire publié cette semaine, intitulé « Duplications segmentaires et leur variation dans un génome humain complet ». L’auteur principal de cet article est Mitchell R. Vollger, boursier postdoctoral en sciences du génome à l’UW School of Medicine. Il a appliqué ses compétences en informatique, en visualisation de données et en mathématiques pour analyser les nouvelles répétitions génomiques afin d’approfondir notre compréhension de la variation humaine dans les duplications segmentaires. En collaboration avec Phil Dishuck, un étudiant diplômé du laboratoire Eichler, ils ont montré que l’achèvement du génome humain a ajouté environ 180 « nouveaux » gènes codant pour des protéines, dont presque tous sont mappés à des duplications segmentaires.
Enfant, j’ai vu les couvertures de magazines pour un génome humain complet en 2001. Je me souviens avoir pensé que c’était le projet le plus cool et à quel point j’étais déçu de ne jamais pouvoir faire quelque chose d’aussi cool. J’ai beaucoup pensé à cela pendant ce projet, que je devais contribuer à la séquence du génome humain, et cela m’excite beaucoup, que j’ai eu l’opportunité de le faire. »
Mitchell R. Vollger, boursier postdoctoral en sciences du génome, UW School of Medicine
Plusieurs découvertes intrigantes ont émergé des réalisations récentes dans le séquençage de ces régions.
En plus des implications pour la recherche médicale de l’assemblage terminé, cela aide également à répondre : qu’est-ce qui est contenu dans nos génomes et qui nous rend distinctement humains ? Certains des gènes qui étaient des lacunes dans le génome d’origine sont maintenant considérés comme étant d’une importance cruciale pour aider à fabriquer un cerveau plus gros chez l’homme par rapport aux autres singes.
Le laboratoire d’Eichler a également généré des assemblages à lecture longue à partir d’autres génomes de primates non humains et les a comparés au nouvel assemblage sans interruption du génome humain. Ils ont systématiquement reconstruit l’évolution de certains gènes pertinents sur le plan biomédical, ainsi que certains gènes dupliqués spécifiques à l’homme.
Ces duplications segmentaires spécifiques à l’homme sont des réservoirs de nouveaux gènes qui entraînent la formation de plus de neurones dans les cerveaux en développement et augmentent la connectivité des synapses dans le cortex frontal – la partie anatomique du cerveau où une partie de la pensée, du raisonnement, de la logique, et des fonctions langagières qui semblent typiquement humaines se produisent.
Dans TBC1D3, une famille de gènes liée à l’expansion du cortex préfrontal humain, l’analyse de Xavi Guitart, étudiant diplômé du laboratoire Eichler, a révélé que des expansions récurrentes et indépendantes se produisaient à différents moments de l’évolution des primates. Le plus récent remonte à environ 2 à 2,6 millions d’années, à peu près au moment où le genre Homo a émergé. Étonnamment, l’humain TBC1D3 famille de gènes a montré une variation structurelle remarquable à grande échelle dans un sous-ensemble d’échantillons.
« Différents humains portent des compléments et des arrangements radicalement différents du TBC1D3 famille de gènes « , ont expliqué les chercheurs dans leur article et c’était inattendu pour un gène considéré comme si important pour le fonctionnement du cerveau. Les scientifiques ont également découvert une diversité dans la structure complexe du APL gène, dans lequel la variabilité d’une partie de ce gène de lipoprotéine sous-tend le facteur de risque génétique le plus important pour les maladies cardiovasculaires à partir de niveaux anormaux de lipides dans le sang.
Les chercheurs ont également examiné SMN (gène du motoneurone) dont les mutations sont liées à certaines maladies neuromusculaires. Avoir une meilleure résolution de séquence de la région de l’amyotrophie spinale – l’une des régions les plus difficiles à terminer sur le chromosome 5 – pourrait être un avantage pratique à la fois dans la détermination du risque de maladie et dans le traitement en tant que gène en double SMN2 est une cible pour l’une des thérapies géniques les plus efficaces.
Sur la base de ces découvertes et d’autres, les scientifiques ont noté que le nouveau génome de référence « révèle des niveaux sans précédent de variation génétique humaine dans les gènes importants pour le développement neurologique et les maladies humaines ».
En plus d’être une source de nouvelles connaissances sur la biologie humaine, le génome humain récemment achevé est également susceptible de répondre à certaines questions fondamentales sur la biologie cellulaire. Par exemple, l’assemblage permettra de mieux comprendre les différences de centromères présents dans chacun des chromosomes humains. Des problèmes dans les centromères peuvent entraîner des difficultés lors de la division cellulaire.
L’étude des séquences des centromères pourrait aller à l’origine des conditions médicales où la division cellulaire et la répartition du matériel génétique entre les cellules tournent mal. Ceux-ci comprennent le cancer ainsi que des anomalies qui affectent le développement prénatal, comme le syndrome de Down ou les translocations Robertsoniennes.
Glennis A. Logsdon, stagiaire postdoctoral en sciences du génome à l’UW School of Medicine, a fait plusieurs découvertes liées au séquençage des centromères.
« Nous avons dû développer de nouvelles façons de cibler ces régions », a-t-elle expliqué. « Nous avons profité de la nouvelle technologie qui se profilait à l’horizon, comme le séquençage à lecture ultra-longue, afin de traverser ces régions. Nous nous sommes également efforcés de peaufiner la séquence du génome pour nous assurer qu’elle était très précise.
Eichler a commenté la formation et l’expérience que les chercheurs en génome humain en début de carrière ont reçues au cours des projets T2T.
« Je considère que c’est un privilège d’aider à former la prochaine génération de scientifiques », a-t-il déclaré. « C’est tellement amusant de les voir commencer en tant qu’étudiants, contribuer à un grand projet, puis le porter au niveau supérieur. »
Eichler faisait partie du projet original du génome humain en 2001. Il était fasciné par les régions du génome qui étaient complexes du point de vue qu’elles étaient très répétitives, mais aussi des gènes codés.
Lorsque la conclusion du projet de séquençage du génome humain a été déclarée, beaucoup de ces régions n’avaient pas été finalisées.
Eichler a ajouté que, depuis lors, il avait un désir intense de les terminer.
« Je suis toujours revenu sur ce point que, pour comprendre la variation génétique de manière exhaustive, nous avons besoin d’une référence complète. Sinon, il nous manque des pièces du puzzle. 95 % du puzzle en cours de résolution est suffisant pour certains. Mais je suppose que pour moi, obtenir ces derniers 5% était si important parce que je crois qu’une grande partie de ce que nous ne comprenons pas sur la maladie, ou que nous ne comprenons pas sur l’évolution, est représentée de manière disproportionnée dans ces 5% des génome que nous n’avons pas séquencé au départ. »
Ce n’est pas la fin, dit-il. « Même si les gens disaient: » Eh bien, nous en avons fini avec la finition du génome. Nous avons terminé une génome. Il y aura des centaines, probablement des milliers de génomes au cours des prochaines années. Je pense que notre vision de la façon dont les humains diffèrent les uns des autres va être transformée, et à quel point une variation génétique plus complexe est importante non seulement pour nous rendre humains, mais aussi pour nous rendre différents. »
