L’un des aspects les plus terrifiants de la pandémie de COVID a été son impact imprévisible sur certains enfants. Alors que la plupart des enfants infectés présentent peu ou pas de symptômes, un sur 10 000 tombe soudainement et gravement malade environ un mois après une infection bénigne, atterrissant à l’hôpital avec une inflammation du cœur, des poumons, des reins et du cerveau, des températures élevées, des éruptions cutanées et des douleurs abdominales. . Les chercheurs l’appellent MIS-C-; syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants.
Certains soupçonnaient que le MIS-C est une forme spécifique du SARS-CoV-2 de la maladie de Kawasaki, une maladie inflammatoire infantile rare qui a longtemps intrigué les cliniciens et semble être déclenchée par de nombreux virus différents. Or, dans un article publié dans Science, Les scientifiques de Rockefeller et les affiliés du COVID Human Genetic Effort décrivent comment un trio de gènes défectueux ne parvient pas à freiner l’assaut total du système immunitaire contre le SRAS-CoV-2, conduisant à la surcharge inflammatoire caractéristique du MIS-C. Les résultats constituent la première explication mécaniste de toute maladie de Kawasaki.
« Les patients ne sont pas malades à cause du virus », explique le généticien Rockefeller Jean-Laurent Casanova. « Ils sont malades parce qu’ils réagissent excessivement au virus. »
Erreurs innées
Un mystère persistant du COVID a été son impact extrêmement varié sur les individus, une personne ayant mal à la gorge et une autre se retrouvant sous respirateur, ou pire. En février 2020, Casanova et ses collaborateurs du CHGE, un consortium international de chercheurs cherchant les bases génétiques et immunologiques humaines de toutes les différentes façons dont une infection par le SRAS-CoV-2 peut se manifester, ont commencé à rechercher les erreurs innées (mutations génétiques) de l’immunité chez les personnes en bonne santé qui avaient des formes graves de COVID. Parmi leurs cibles figuraient les enfants atteints du MIS-C.
Casanova et ses collègues du CHGE ont rassemblé une base de données sans cesse croissante de centaines de génomes entièrement séquencés de victimes de COVID provenant d’hôpitaux d’Amérique du Nord, d’Asie, d’Europe, d’Amérique latine, d’Océanie et du Moyen-Orient. Ils ont depuis fait plusieurs découvertes sur les prédispositions génétiques des individus qui développent une COVID sévère.
Pour l’étude actuelle, les chercheurs ont émis l’hypothèse que chez certains enfants, le MIS-C pourrait être causé par un défaut génétique qui les rendait vulnérables à un état inflammatoire provoqué par une infection par le SRAS-CoV-2, explique Casanova, professeur de la famille Levy et chef de le laboratoire St. Giles de génétique humaine des maladies infectieuses à Rockefeller.
Le 1 pour cent
Pour le savoir, ils ont analysé les génomes de 558 enfants qui avaient eu le MIS-C. Cinq enfants non apparentés de quatre pays ; la Turquie, l’Espagne, les Philippines et le Canada ; partageaient des mutations dans trois gènes étroitement liés contrôlant la voie OAS-RNase L, qui est impliquée dans la réponse virale.
Normalement, cette voie est induite par les interférons de type 1 et activée par une infection virale, qui induisent les molécules OAS1, OAS2 et OAS3. Ceux-ci activent à leur tour la RNase L, une enzyme antivirale qui hache l’ARN viral et cellulaire simple brin, fermant la cellule. Lorsqu’une cellule s’obscurcit, le virus ne peut pas détourner sa machinerie de réplication pour propager la maladie.
Mais chez les cinq enfants porteurs de ces mutations, la voie ne s’est pas activée en réponse à la présence du SARS-CoV-2. La cellule a plutôt détecté l’ARN viral en utilisant une autre voie connue sous le nom de MAVS, qui provoque une armée de cellules dendritiques, de phagocytes, de monocytes et de macrophages pour attaquer en masse les envahisseurs viraux. La voie MAVS agit comme une sorte d’accélérateur de la réponse immunologique.
La voie OAS-RNase L, quant à elle, est censée jouer le rôle de frein. Mais dans MIS-C, le frein tombe en panne et la réponse devient incontrôlable. « Les phagocytes produisent des niveaux excessifs de cytokines et de chimiokines inflammatoires, de facteurs de croissance et d’interférons – ; vous l’appelez », déclare Casanova. Une inflammation massive s’ensuit.
Parce que le MIS-C est cliniquement et immunologiquement aligné avec d’autres exemples de la maladie de Kawasaki, les chercheurs pensent que le MIS-C est une variété de la maladie provoquée par une infection par le SRAS-CoV-2 ; le premier provocateur de Kawasaki à être identifié .
La raison pour laquelle cette réaction ne se produit qu’environ un mois après l’infection reste inconnue. « Nous comprenons maintenant les bases moléculaires et cellulaires de la maladie, mais nous ne comprenons pas le moment », explique Casanova.
Chercher d’autres voies
Bien que les résultats mettent en lumière la façon dont les gènes problématiques peuvent déclencher le MIS-C dans certaines populations, il ne représente que 1% des enfants de l’étude. Quant au reste des enfants qui n’ont eu le COVID que pour se retrouver hospitalisés des semaines plus tard – ; dont la grande majorité se rétablissent rapidement avec un traitement – ; les chercheurs prévoient de rechercher d’autres mutations dans la voie OAS-RNase L ou dans des voies apparentées.
« Nous avons clairement maintenant une voie qui est causale de la maladie lorsqu’elle est perturbée », dit-il. « Il y a toutes les bonnes raisons de croire qu’il y aura de nombreux autres patients atteints du MIS-C qui auront des gènes mutés dans cette voie. Est-ce que ce sera 5 %, 10 %, 50 %, 100 % ? Je ne sais pas. Mais à coup sûr, il y aura des mutations dans d’autres gènes contrôlant cette voie. »
