Il existe de nombreux types de cancer, mais ils ont tous une chose en commun: des erreurs dans les signaux qui contrôlent le comportement normal des cellules peuvent provoquer une croissance et une division cellulaire incontrôlées, conduisant à une tumeur. Une enzyme appelée SHP2 joue un rôle clé à cet égard. SHP2 est une molécule de signalisation qui, dans son état activé, stimule la prolifération cellulaire.
Dans un corps sain normal, les taux de prolifération et de mort cellulaire sont équilibrés et les tumeurs ne se développent pas. Cependant, si la SHP2 devient trop active, le nombre de cellules créées dépasse le nombre de morts, ce qui peut conduire à la formation de tumeurs dangereuses. Il a été démontré que l’activité SHP2 améliorée résultant de mutations génétiques joue un rôle central dans un certain nombre de types de leucémie.
«Ce serait d’une immense valeur si nous pouvions inhiber efficacement la protéine SHP2. Mais si vous voulez inhiber quelque chose, vous devez d’abord savoir comment cela est activé », explique Jochen Hub, expliquant le problème au cœur de ce puzzle scientifique de longue date. Hub, professeur de physique théorique à l’Université de la Sarre, est spécialisé dans les simulations de dynamique moléculaire et son groupe développe des modèles informatiques de processus biologiques. Hub et son collègue de recherche, le Dr Massimiliano Anselmi, qui est l’auteur principal du document de recherche, ont pu simuler le mécanisme d’activation de SHP2.
Les deux chercheurs ont fait une découverte surprenante: « Au cours des vingt dernières années, il y a eu un consensus parmi les experts sur le fait que SHP2 est activé lorsqu’une poche de liaison fermée sur la protéine SHP2 s’ouvre lorsqu’un peptide se fixe sur ce site de liaison. » Une simple comparaison consisterait à ouvrir une porte fermée (la «poche de liaison» ou «fente de liaison» comme on l’appelle également) avec une clé (le peptide). Cependant, personne n’a réussi à produire des preuves expérimentales claires qui confirment cette conjecture théorique.
«Nous avons maintenant pu montrer que le modèle n’est tout simplement pas correct», explique Jochen Hub. « Il s’avère que la poche de liaison n’est pas réellement fermée et ne peut donc pas être ouverte par le peptide. » Les simulations sophistiquées réalisées par l’équipe de recherche de Sarrebruck montrent que ce sont en fait d’autres structures de la molécule SHP2 qui s’ouvrent en présence du peptide. Ces structures flexibles, appelées feuillets bêta, jouent le rôle que les scientifiques ont attribué à tort pendant si longtemps à la poche de reliure. Lorsque la «clé» du peptide est «insérée», les feuillets bêta s’ouvrent, modifiant la forme de la molécule SHP2 et provoquant ainsi son activation.
«Cette découverte est d’une importance considérable. Parce que nous savons maintenant que la poche de liaison n’est pas le site crucial pour l’activation de SHP2, il peut être possible de développer des agents beaucoup plus ciblés qui peuvent empêcher l’activation de SHP2 », explique Jochen Hub lors de la description des conséquences du décodage du mécanisme d’activation. Grâce à ces travaux de recherche, Hub et en particulier Massimiliano Anselmi ont ouvert la porte à de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter certaines formes de cancer. Les spécialistes de la simulation de Sarrebruck espèrent collaborer avec des équipes expérimentales pour corroborer leurs conclusions.
La source:
Référence du journal:
Anselmi, M & Hub, JS, (2021) Les boucles de la fente de liaison N-SH2 ne servent pas de commutateur allostérique dans l’activation de SHP2. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2025107118.
