Dans une découverte qui pourrait étendre la gamme de traitements actuels d'immunothérapie contre le cancer, les scientifiques de la Harvard Medical School ont identifié un nouveau frein moléculaire qui entrave la capacité des cellules T à attaquer les tumeurs.
La recherche, publiée le 12 août Immunologie de la nature et soutenu en partie par un financement fédéral, Offre une nouvelle voie pour concevoir des traitements qui aident davantage de patients – un développement bienvenu étant donné que les immunothérapies actuelles contre le cancer fonctionnent dans moins de la moitié de ceux qui les reçoivent.
La recherche, effectuée chez la souris et dans les cellules humaines, montre qu'une protéine appelée Stub1 restreint les lymphocytes T CD8 + cancer du cancer du système immunitaire. Il le fait en interférant avec les récepteurs de signalisation immunitaire – en particulier un pour la molécule IL-27 – qui sont cruciaux pour la capacité des cellules T à monter une réponse anti-tumorale vigoureuse.
Le blocage de Stub1, ont déclaré les chercheurs, pourrait conduire à de nouvelles façons de suralimenter les immunothérapies contre le cancer.
« Même si les immunothérapies contre le cancer ont transformé la façon dont nous traitons le cancer, il est important que nous trouvions de nouvelles façons d'étendre les avantages de la vie et de la vie de ces thérapies à plus de personnes », a déclaré l'auteur principal Martin Lafleur, un chercheur postdoctoral dans le laboratoire d'Arlene Sharpe, le professeur de l'Université de Kolokotron dans le Blavatnik Institute à HMS, un pionier de cancer dans l'immunothérapie. « Nous pensons que nos études de travail et CRISPR sont plus largement essentielles pour identifier et hiérarchiser les cibles thérapeutiques possibles pour trouver les meilleures pour les patients. »
Ce que les chercheurs ont trouvé
En utilisant l'outil d'édition de gène CRISPR, les chercheurs ont dépisté près de 900 gènes pour voir lesquels pourraient empêcher les cellules T CD8 + d'attaquer efficacement les tumeurs. Un gène s'est démarqué: Stub1. Lorsque les chercheurs ont supprimé ce gène dans les lymphocytes T CD8 +, ces cellules sont devenues nettement meilleures pour attaquer les tumeurs. Les souris avec des lymphocytes T déficientes en Stub1 avaient des cancers plus lentes et ont vécu plus longtemps que ceux avec des cellules T non modifiées.
Les expériences ont montré que Stub1 fonctionne en composant la capacité des cellules T à détecter et à répondre aux signaux des molécules de renforcement immunitaire appelées cytokines. Stub1 le fait en s'engageant avec une autre protéine appelée Chic2, a révélé l'étude. Lorsque Stub1-Chic2 interagit, ils éliminent les récepteurs clés de la surface des cellules T, ce qui rend ces défenseurs immunitaires moins sensibles aux signaux d'activation immunitaire envoyés par les cytokines. Les résultats suggèrent que le blocage de l'interaction entre Stub1-Chic2 pourrait renforcer les réponses naturelles du corps contre le cancer et informer la conception de nouveaux traitements.
Comment les résultats peuvent éclairer les thérapies contre le cancer de nouvelle génération
Même si le travail a été effectué principalement chez la souris, les chercheurs disent qu'il y a des signes révélateurs que le même processus pourrait être en jeu chez l'homme. Un ensemble distinct d'expériences a montré que l'élimination de Stub1 ou Chic2 dans les cellules T humaines a entraîné une augmentation des niveaux de récepteurs des cytokines, conformément à leurs observations chez la souris. Et, notamment, une étude récente a révélé que l'IL-27 est lié à une amélioration des lymphocytes T et des réponses d'immunothérapie chez les patients humains. Cela conduit les chercheurs à croire que l'inhibition de Stub1 peut augmenter la signalisation de l'IL-27 et améliorer l'immunité tumorale chez l'homme. La découverte pourrait conduire à un médicament – une avenue que l'équipe de recherche poursuit actuellement – mais elle pourrait également permettre des approches cellulaires. Par exemple, les cellules T de l'ingénierie sans Stub1 peuvent être une stratégie prometteuse, d'autant plus que Stub1 est largement exprimée et l'éliminer sélectivement des cellules T améliorerait leur fonction tout en minimisant le risque de toxicités potentielles qui pourraient résulter d'une inhibition systémique.
De plus, les résultats peuvent aider à combler deux lacunes importantes dans l'immunothérapie contre le cancer. Premièrement, les scientifiques ne connaissent pas tous les signaux cruciaux qui donnent à une cellule T le feu vert pour monter une puissante réponse anti-tumorale. Les résultats de la nouvelle étude montrent que Stub1 inhibe la signalisation des cytokines lors des réponses précoces des cellules T et met en évidence l'IL-27 des cytokines comme un signal important dans l'amorçage des cellules T.
Deuxièmement, les chercheurs ont déclaré que le blocage de Stub1 est une approche thérapeutique alléchante car elle fonctionne sur deux fronts: améliorer les réponses anti-tumorales des cellules T tout en rendant les tumeurs plus vulnérables à la mort par les cellules T.
Nous prévoyons que l'inhibition de Stub1 pourrait être efficace comme une monothérapie ou avec des traitements contre le cancer existants. Étant donné que Stub1 influence l'amorçage précoce des cellules T, il peut s'agir d'une thérapie combinée efficace avec d'autres traitements qui fonctionnent plus tard dans la réponse des lymphocytes T. «
Martin Lafleur, auteur principal
Les chercheurs soulignent que d'autres études sont nécessaires pour comprendre pleinement la promesse, l'efficacité et la sécurité de l'inhibition de Stub1 chez l'homme. Mais les résultats fournissent de nouvelles informations précieuses sur la façon dont le système immunitaire lutte contre le cancer et comment les scientifiques pourraient l'aider à le faire plus efficacement.
