Le sarcome d’Ewing est la deuxième tumeur osseuse la plus fréquente chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Il n’existe pas de traitement spécifique pour cette maladie et la prise en charge actuelle se limite encore à la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. La survie à long terme des patients atteints d’un sarcome d’Ewing métastatique ou récidivant est très faible.
Le sarcome d’Ewing est causé par un seul oncogène résultant de la fusion de deux gènes. Bien que divers gènes puissent être impliqués, EWSR1 et FLI1 et l’oncogène responsable du cancer qui en résulte, connu sous le nom de EWS-FLI, sont responsables chez la majorité des patients. Contrairement à la plupart des autres types de cancer, toutes les tentatives de développement de modèles animaux expérimentaux du sarcome d’Ewing chez la souris (exprimant l’oncogène EWS-FLI) ont échoué.
Incités par le besoin d’un modèle génétiquement traçable qui pourrait être utilisé pour étudier la maladie, les chercheurs dirigés par le Dr Cayetano González, professeur de recherche ICREA à l’IRB de Barcelone, et le Dr Jaume Mora, directeur scientifique du SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB ), ont conçu des souches transgéniques de drosophile qui expriment un variant mutant de l’oncogène humain appelé EWS-FLIFS. Remarquablement, ils ont découvert que l’expression de la protéine EWS-FLIFS humaine dans certains types de cellules de drosophile déclenche les mêmes voies oncogènes connues pour expliquer l’activité oncogène EWS-FLI chez les patients humains.
Eclairer deux voies oncogènes
S’appuyant sur leur nouvelle lignée transgénique de drosophile, les auteurs ont recâblé deux voies oncogènes utilisées par EWS-FLI, de sorte que lorsqu’elles sont déclenchées par la présence d’EWS-FLIFS, elles entraînent l’expression d’une protéine fluorescente qui autrement ne serait jamais exprimée. Ainsi, plutôt que la croissance tumorale, les chercheurs utilisent la fluorescence comme lecture de l’activité oncogène EWS-FLI.
Cette astuce génétique simple facilite grandement la mise en œuvre de criblages génétiques et chimiques massifs pour identifier les « modificateurs » qui inhibent l’activité oncogène d’EWS-FLI en tant qu’inhibiteurs de l’apparition de la fluorescence.
Dr Cristina Molnar, chercheuse postdoctorale à l’IRB Barcelona et première auteure de l’étude
Des cribles génétiques basés sur ce nouveau modèle permettront de découvrir des protéines critiques nécessaires à l’EWS-FLI pour exercer sa fonction oncogène, élargissant ainsi nos connaissances sur les bases moléculaires de la maladie, ainsi que l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques putatives. Les criblages chimiques peuvent identifier des composés qui pourraient servir de molécules principales pour le développement de médicaments thérapeutiques.
Une solide collaboration entre l’IRB Barcelona et le PCCB
Les laboratoires dirigés par le Dr González et le Dr Mora travaillent ensemble depuis 2019 pour explorer l’utilisation de la drosophile comme modèle de cancer pédiatrique.
Les lignes en cours de cette collaboration comprennent des cribles génétiques et chimiques basés sur le modèle du sarcome d’Ewing et le développement de nouveaux modèles de drosophile pour d’autres types de cancer pédiatrique.
