Des chercheurs du Centre médical de l'Université du Nebraska ont identifié une voie de signalisation cellulaire clé qui entraîne la perte musculaire dévastatrice, ou cachexie, subie par de nombreux patients atteints de cancer.
L'étude, qui sera publiée le 22 mai dans le Journal of Experimental Medicine, suggère que le ciblage de cette voie avec un médicament déjà en phase 2 des essais cliniques pour le diabète pourrait prévenir ce syndrome.
La cachexie réduit la réponse des patients à la chimiothérapie et peut éventuellement entraîner une insuffisance respiratoire ou cardiaque. On pense qu'il est la cause directe du décès chez jusqu'à un tiers des patients cancéreux.
Cependant, il n'existe aucun médicament approuvé par la FDA pour atténuer la cachexie induite par le cancer « , explique Pankaj K. Singh, professeur à l'Institut Eppley pour la recherche sur le cancer et les maladies apparentées au centre médical de l'Université du Nebraska, Omaha. » Il y a donc un besoin urgent de trouver des cibles thérapeutiques plus efficaces contre la cachexie cancéreuse. «
La perte musculaire est particulièrement fréquente chez les patients atteints d'un cancer du pancréas. Singh et ses collègues ont découvert que les muscles des patients atteints de cancer du pancréas subissant une cachexie produisent des quantités plus faibles d'une enzyme appelée SIRT1. La production de SIRT1 a également été réduite chez les souris atteintes d'un cancer du pancréas, et les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient empêcher ces animaux de subir une cachexie en rétablissant les niveaux de cette enzyme à la normale.
Singh et ses collègues ont déterminé que la perte de SIRT1 fait que les cellules musculaires produisent des quantités accrues d'une enzyme appelée NOX4 qui génère des espèces d'oxygène réactives toxiques capables d'induire une dégénérescence musculaire. Le traitement des souris avec GKT137831, un médicament qui inhibe l'enzyme NOX4, a empêché la perte musculaire et a prolongé la vie des souris atteintes d'un cancer du pancréas.
Les niveaux de NOX4 étaient également élevés chez les patients subissant une cachexie induite par le cancer du pancréas, ce qui suggère que le GKT137831, qui est déjà en phase 2 des essais cliniques pour le diabète et la cholangite biliaire primitive, pourrait également être utilisé pour traiter la perte musculaire associée au cancer.
Notre étude établit le rôle de l'axe SIRT1 – NOX4 dans la médiation de la cachexie cancéreuse et démontre la possibilité de cibler cette voie pour traiter ce syndrome dévastateur. L'activité NOX4 est également élevée dans la dystrophie musculaire et d'autres troubles de la fonte musculaire, suggérant que le GKT137831 pourrait être efficace dans le traitement de la perte musculaire induite par une variété de pathologies, une possibilité qui mérite une enquête plus approfondie. «
Pankaj K. Singh, professeur, Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases, University of Nebraska Medical Center
La source:
Rockfeller University Press
Référence de la revue:
Dasgupta, A., et al. (2020) L'axe de signalisation SIRT1 – NOX4 régule la cachexie du cancer. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20190745.
