Les scientifiques de Northwestern Medicine utilisent les nouvelles avancées de la technologie d’édition de gènes CRISPR pour découvrir une nouvelle biologie qui pourrait conduire à des traitements plus durables et à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
L’épidémie de VIH a été négligée pendant la pandémie de COVID-19, mais représente une menace critique et continue pour la santé humaine avec environ 1,5 million de nouvelles infections au cours de la seule année dernière.
Les développeurs de médicaments et les équipes de recherche recherchent des remèdes et de nouvelles modalités de traitement du VIH depuis plus de 40 ans, mais sont limités par leur compréhension de la manière dont le virus établit l’infection dans le corps humain. Comment fonctionne ce petit virus sans prétention avec seulement 12 protéines -; et un génome seulement un tiers de la taille du SARS-CoV-2 – ; détourner les cellules du corps pour les répliquer et les propager à travers les systèmes ?
Une équipe interdisciplinaire de Northwestern a cherché à répondre à cette question.
Dans la nouvelle étude de l’équipe, publiée aujourd’hui (1er avril) dans la revue Communication Natureles scientifiques ont utilisé une nouvelle approche d’édition de gènes CRISPR pour identifier les gènes humains qui étaient importants pour l’infection par le VIH dans le sang, trouvant 86 gènes qui pourraient jouer un rôle dans la façon dont le VIH se réplique et provoque la maladie, dont plus de 40 qui n’ont jamais été examinés dans le cadre de l’infection par le VIH.
L’étude propose une nouvelle carte pour comprendre comment le VIH s’intègre dans notre ADN et établit une infection chronique.
« Les traitements médicamenteux existants sont l’un de nos outils les plus importants dans la lutte contre l’épidémie de VIH et ont été incroyablement efficaces pour supprimer la réplication et la propagation virales », a déclaré Judd Hultquist de Northwestern, un auteur co-correspondant. « Mais ces traitements ne sont pas curatifs, de sorte que les personnes vivant avec le VIH doivent suivre un régime de traitement strict qui nécessite un accès continu à de bons soins de santé abordables – ; ce n’est tout simplement pas le monde dans lequel nous vivons. »
Hultquist a déclaré qu’avec une meilleure compréhension de la façon dont le virus se réplique, les traitements pourraient un jour devenir des remèdes.
Hultquist est directeur associé du Center for Pathogen Genomics and Microbial Evolution de la Northwestern University Feinberg School of Medicine et est professeur adjoint de médecine dans le domaine des maladies infectieuses à Feinberg.
Une méthode sans compromis
Jusqu’à présent, les études reposaient sur l’utilisation de cellules cancéreuses humaines immortalisées (comme les cellules HeLa) comme modèles pour étudier comment le VIH se réplique en laboratoire. Bien que ces cellules soient faciles à manipuler en laboratoire, ce sont des modèles imparfaits de cellules sanguines humaines. De plus, la plupart de ces études utilisent la technologie pour refuser l’expression de certains gènes, mais pas pour les désactiver complètement comme avec CRISPR, ce qui signifie que les scientifiques ne peuvent pas toujours déterminer clairement si un gène a été impliqué dans l’aide ou la suppression de la réplication virale.
« Avec le système CRISPR, il n’y a pas d’intermédiaire – le gène est activé ou désactivé », a déclaré Hultquist. « Cette capacité à activer et désactiver des gènes dans des cellules isolées directement du sang humain change la donne ; ce nouveau test est la représentation la plus fidèle de ce qui se passe dans le corps pendant l’infection par le VIH que nous pourrions facilement étudier en laboratoire.
Dans l’étude, les lymphocytes T – ; le principal type cellulaire ciblé par le VIH – ; ont été isolés à partir de dons de sang humain et des centaines de gènes ont été éliminés à l’aide de l’édition de gènes CRISPR-Cas9. Les cellules « knock-out » ont ensuite été infectées par le VIH et analysées. Les cellules qui ont perdu un gène important pour la réplication virale ont montré une diminution de l’infection, tandis que les cellules qui ont perdu un facteur antiviral ont montré une augmentation de l’infection.
À partir de là, l’équipe a validé les facteurs identifiés en les éliminant de manière sélective chez les nouveaux donneurs, où ils ont trouvé une rupture presque égale de voies nouvellement découvertes et de voies bien documentées.
Vers un remède contre le VIH
Hultquist a déclaré que leurs découvertes représentaient une « division parfaite » de facteurs nouveaux et connus pour savoir qu’ils faisaient quelque chose de bien.
« Il s’agit d’une très bonne preuve de concept que les étapes et les processus que nous avons suivis pour réaliser l’étude étaient robustes et bien pensés », a déclaré Hultquist. « Le fait que près de la moitié des gènes que nous avons trouvés aient été découverts précédemment augmente la confiance dans notre ensemble de données. Ce qui est passionnant, c’est que plus de la moitié – 46 – de ces gènes n’avaient jamais été examinés auparavant dans le contexte de l’infection par le VIH, ils représentent donc de nouveaux des pistes thérapeutiques potentielles à explorer. »
L’équipe est ravie de développer davantage cette technologie pour permettre un dépistage à l’échelle du génome où ils désactivent ou activent indépendamment chaque gène du génome humain afin d’identifier tous les facteurs potentiels de l’hôte du VIH. Ces données représenteraient une pièce essentielle du puzzle, ce qui les rapprocherait encore plus des stratégies curatives.
L’étude était une collaboration entre Hultquist à Northwestern et Alexander Marson et Nevan Krogan à l’Université de Californie à San Francisco.
