Chaque année, des virus émergents et réémergents, tels que le SRAS-CoV-2, le MERS-CoV, le virus Zika, le virus Ebola, le virus de la grippe A et le virus de la fièvre de la vallée du Rift, émergent de réservoirs naturels pour infecter, invalider et tuer des personnes. Aujourd'hui, le nombre de personnes infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) continue d'augmenter, avec 30,9 millions d'infections enregistrées et un bilan mondial de décès proche de 1 million.
Les dépenses et les retards élevés associés au développement de médicaments constituent un élément dissuasif important pour la recherche sur les médicaments et ont plutôt incité à la réutilisation des médicaments. La réutilisation des médicaments, également appelée repositionnement des médicaments, est une stratégie visant à générer une valeur supplémentaire à partir d'un médicament existant en ciblant des maladies autres que celles pour lesquelles il était initialement prévu.
Une étude récente publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv * en septembre 2020 montre la valeur des combinaisons de médicaments pour améliorer l'efficacité thérapeutique et préventive de ces médicaments repositionnés dans le cadre d'une thérapie antivirale standard.
Sommaire
Pourquoi la réutilisation des médicaments?
Les avantages de la réutilisation des médicaments comprennent la possession de données sur tous les processus de fabrication, le profil d'innocuité et les caractéristiques pharmacologiques des médicaments existants qui ont fait l'objet d'évaluations précliniques et cliniques. Cela garantit que ces médicaments sont beaucoup plus susceptibles d'être commercialisés avec succès que de nouvelles entrées sur le marché des médicaments et des vaccins à des coûts inférieurs et dans un laps de temps plus court.
Un gros inconvénient est que la monothérapie, l'utilisation d'un seul médicament pour traiter une maladie ou un état, induit souvent une résistance virale, c'est pourquoi des combinaisons de médicaments sont recherchées. L'utilisation de plusieurs médicaments peut réduire les risques de résistance aux médicaments, car chaque médicament utilise un mécanisme différent pour inhiber l'activité virale. Ces mécanismes peuvent également être synergiques ou additifs, ce qui permet d'abaisser les doses de médicaments individuels sans nuire à l'efficacité des médicaments.
Ceci, à son tour, augmente la marge de sécurité et réduit les risques de réactions indésirables. De plus, si plusieurs médicaments sont utilisés, les chances qu'ils soient actifs contre plus d'un type de virus sont plus élevés, et de telles combinaisons peuvent être utilisées pour lutter contre les virus émergents ou réémergents.
Les combinaisons de nelfinavir avec un anticorps neutralisant, EIDD-2801 ou le remdesivir sauvent les cellules Calu-3 de la mort médiée par le SARS-CoV-2 et inhibent la réplication du virus. (A-C) Les paysages de combinaison de médicaments d'interaction mesurés sous forme de matrices dose-réponse 6×6 en utilisant un test CTG sur le SRAS-CoV-2- et les cellules infectées simulées (deux panneaux de gauche). Le paysage d'interaction montre la sélectivité (efficacité-toxicité) et la synergie pour les combinaisons de médicaments (panneaux de droite). (D) scores de synergie ZIP calculés pour l'efficacité et la sélectivité des matrices dose-réponse pour 3 combinaisons de médicaments. (E) Les effets de 1 μM de nelfinavir plus 0,1% de DMSO, 2 mg / ml de G614, 1 μM d'EIDD-2801 ou 1 μM de remdesivir sur la réplication virale mesurée par un test de réduction de plaque.
Nelfinavir et autres antiviraux
L'un de ces cocktails antiviraux est la combinaison de nelfinavir et de remdesivir, qui est considérée comme ayant le potentiel de traiter 18 virus humains ou plus. Ce combo de médicaments est le premier choix de traitement des virus qui évoluent rapidement.
De nombreuses autres combinaisons de médicaments font actuellement l'objet d'essais cliniques contre le SRAS-CoV-2, après avoir montré une activité synergique in vitro lors de tests contre d'autres virus. Des études antérieures ont montré que lorsque le nelfinavir était associé à la salinomycine, à l'amodiaquine, à l'obatoclax, à l'émétine ou à l'homoharringtonine, il avait une activité synergique contre le virus dans les cellules Vero E6.
L'étude actuelle rapporte une combinaison de nelfinavir, un inhibiteur oral de la protéase du bétacoronavirus, avec le médicament expérimental EIDD-2801 et du sérum de convalescence qui s'est avéré avoir une synergie contre l'infection de la lignée cellulaire épithéliale pulmonaire humaine Calu-3. Des recherches antérieures de cette équipe ont indiqué que le sérum de convalescence pouvait inhiber l'entrée et les réplications virales et empêcher la mort cellulaire due à une infection virale.
Ici, ils ont combiné l'utilisation du sérum de convalescence avec le nelfinavir, le trouvant pour réaliser une synergie contre le SRAS-CoV-2 mais sans preuve de toxicité. Ils ont également confirmé que l'EIDD-2801 avait une activité anti-SRAS-CoV-2 sur les cellules Vero. Même s'ils ont également testé le remdesivir et deux autres médicaments rapportés comme ayant une activité antivirale associée au nelfinavir, ils n'ont pu confirmer l'inhibition synergique de l'infection par le SRAS-CoV-2 qu'avec le nelfinavir plus EIDD-2801 ou le remdesivir. Cependant, le premier avait un score de synergie de 14 contre 6 pour la deuxième combinaison.
Ces combinaisons de nelfinavir avec du sérum de convalescence, de l'EIDD-2801 ou du remdesivir ont fait baisser les titres viraux de 2 log ou plus que l'utilisation du nelfinavir seul. Il a été observé que le nelfinavir inhibe la protéase du SARS-CoV-2, ce qui lui permet d'être rapidement testé pour le traitement par COVID-19.
EIDD-2801 a été initialement développé pour le traitement de la grippe. Le remdesivir a déjà été utilisé dans de nombreux protocoles COVID-19.
Les chercheurs disent: «Des recherches supplémentaires sur les combinaisons de plasma convalescent ou d'anticorps neutralisants tels que le BD-368-2 avec le nelfinavir ou d'autres inhibiteurs viraux sont justifiées. Nous avons également découvert une synergie entre le nelfinavir et l'EIDD-2801. » Ces résultats seront testés dans des essais cliniques pour la validation du bénéfice clinique.
Nouveaux anti-EV1 et autres combinaisons antivirales
Les chercheurs ont identifié une combinaison très efficace d'antiviraux ciblant EV1, un entérovirus qui appartient à un genre de nombreux virus pathogènes humains courants. Un écran de la bibliothèque de médicaments oncologiques de la FIMM a mis en évidence le vemurafenib comme inhibiteur de la réplication d'EV1. Ce médicament est commercialisé en tant qu'inhibiteur de l'enzyme cellulaire V600E B-Raf dans le traitement avancé du mélanome. Le test a cependant été réalisé dans deux types de cellules dépourvues de cette mutation B-Raf mais exposées à EV1.
Cela a montré que EV1 était inhibé dans le type de cellule A549 (mais pas RPE) par le vemurafenib, qui n'a pas réussi à inhiber EV6, montrant un effet antiviral spécifique. De multiples effets métaboliques du médicament ont été identifiés ainsi que sur les facteurs de transcription nécessaires à l'expression des gènes antiviraux. Là encore, la réplication d'EV1 a inhibé la sécrétion de nombreux facteurs de croissance, qui a été inversée par le vemurafenib.
Cela les a amenés à explorer des combinaisons de ce médicament avec d'autres médicaments sûrs, ce qui a montré que le vemurafenib plus émétine, homoharringtonine, gemcitabine ou obatoclax étaient synergiques (score de synergie> 5). En revanche, une réduction de la réplication d'EV1 de 2 logs ou plus n'a été observée qu'avec le vemurafenib associé à l'émétine ou à l'homoharringtonine.
On pense déjà que ces deux composés sont sans danger chez les humains, et ces combinaisons devraient être développées plus avant pour une nouvelle thérapie anti-EV1.
Autres cocktails antiviraux
D'autres combinaisons efficaces détectées dans la présente étude comprennent une combinaison de cinq médicaments ciblant l'échovirus 1, le sofosbuvir avec le brequinar et le niclosamide contre l'infection par le VHC et la monensine en association avec la lamivudine et le ténofovir contre l'infection par le VIH-1.
Rendre les connaissances accessibles
Les chercheurs ont également mis en place un site Web qui présentera les informations cliniques et scientifiques complètes sur les combinaisons existantes et nouvellement testées de médicaments antiviraux à activité synergique. Il s'agit de contrer la méconnaissance des interactions médicamenteuses déjà établie par la recherche. Ils visent à aider à créer une ressource centrale pour toutes ces interactions bénéfiques et indésirables entre les médicaments antiviraux.
Directions futures
Concernant l'avenir, les enquêteurs disent vouloir «trouver des biomarqueurs potentiels pour la prédiction de nouvelles combinaisons de médicaments pour le traitement des infections virales émergentes et réémergentes”Afin d'identifier des combinaisons efficaces et sûres plus rapidement et à moindre coût à l'avenir.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
