La santé du cerveau dépend de plus que ses neurones. Un réseau complexe de vaisseaux sanguins et de cellules immunitaires agit comme les gardiens dédiés du cerveau qui contrôlent ce qui entre, le nettoyage des déchets et la protection des menaces en formant la barrière hémato-encéphalique.
Une nouvelle étude de Gladstone Institutes et UC San Francisco (UCSF) révèle que de nombreux facteurs de risque génétiques de maladies neurologiques comme la maladie d'Alzheimer exercent leurs effets dans ces cellules très gardiennes.
Lors de l'étude des maladies affectant le cerveau, la plupart des recherches se sont concentrées sur ses neurones résidents. J'espère que nos résultats conduiront à plus d'intérêt pour les cellules qui forment les frontières du cerveau, qui pourraient en fait prendre le devant de la scène dans des maladies comme la maladie d'Alzheimer. «
Andrew C. Yang, PhD, auteur principal de la nouvelle étude, Gladstone Investigator
Les résultats, publiés dans Neuronerépondre à une question de longue date sur le début du risque génétique et suggérer que les vulnérabilités du système de défense du cerveau peuvent être un déclencheur clé de la maladie.
Sommaire
Cartographier les gardiens du cerveau
Pendant des années, les études génétiques à grande échelle ont lié des dizaines de variantes d'ADN à un risque plus élevé de maladies neurologiques comme la sclérose d'Alzheimer, de Parkinson ou en plaques.
Pourtant, un mystère majeur a persisté: plus de 90% de ces variantes ne résident pas dans les gènes eux-mêmes, mais dans l'ADN environnant qui ne contient pas le code de fabrication de protéines, une fois rejeté comme «ADN indésirable». Ces régions agissent comme des commutateurs de gradation complexes, allumant ou désactivez les gènes.
Jusqu'à présent, les scientifiques n'ont pas eu une carte complète dont les changements de contrôle quels sont les gènes ou dans lesquels des cellules cérébrales spécifiques qu'ils opèrent, entravant le chemin de la découverte génétique aux nouveaux traitements.
Une nouvelle technologie trouve des réponses
La barrière hémato-encéphalique est la défense de la ligne de front du cerveau – une bordure cellulaire composée de cellules de vaisseau sanguin, de cellules immunitaires et d'autres cellules de support qui contrôlent méticuleusement l'accès au cerveau.
Pourtant, ces cellules importantes ont été difficiles à étudier, même en utilisant les techniques génétiques les plus puissantes du domaine. Pour surmonter cela, l'équipe Gladstone a développé le multivine-seq, une technologie qui isole doucement les cellules vasculaires et immunitaires du tissu cérébral humain post-mortem.
Cette technologie a permis à l'équipe, pour la première fois, de cartographier simultanément deux couches d'informations: l'activité du gène et les paramètres de « switch switch » connues sous le nom d'accessibilité de la chromatine avec chaque cellule. Les scientifiques ont étudié 30 échantillons de cerveau d'individus atteints et sans maladie neurologique, leur donnant un aperçu détaillé de la fonction de variantes de risque génétique dans tous les principaux types de cellules cérébrales.
En travaillant en étroite collaboration avec les enquêteurs de Gladstone, Ryan Corces, PhD, et Katie Pollard, PhD, les auteurs principaux Madigan Reid, PhD et Shreya Menon ont intégré leur atlas à cellule unique avec des données génétiques à grande échelle provenant d'études d'Alzheimer, d'AVC et d'autres maladies cérébrales. Cela a révélé où les variantes associées à la maladie sont actives et beaucoup se sont révélées actives dans les cellules vasculaires et immunitaires plutôt que les neurones.
« Avant cela, nous savions que ces variantes génétiques augmentaient le risque de maladie, mais nous ne savions pas où ni comment ils avaient agi dans le contexte des types de cellules de la barrière du cerveau », explique Reid. « Notre étude montre que de nombreuses variantes fonctionnent réellement dans les vaisseaux sanguins et les cellules immunitaires dans le cerveau. »
Différentes maladies, différentes perturbations
L'un des résultats les plus frappants de l'étude est que les variantes de risque génétique affectent le système de barrière du cerveau de manière fondamentalement différente, selon la maladie.
« Nous avons été surpris de voir que les moteurs génétiques pour les AVC et l'Alzheimer ont eu des effets aussi distincts, même s'ils impliquent tous les deux les vaisseaux sanguins du cerveau », explique Reid. « Cela nous dit qu'ils impliquent des mécanismes vraiment distincts: un affaiblissement structurel de l'AVC et une signalisation immunitaire dysfonctionnelle chez la maladie d'Alzheimer. »
En AVC, les variantes génétiques ont principalement affecté les gènes responsables de l'intégrité structurelle des vaisseaux sanguins, affaiblissant potentiellement la structure physique des vaisseaux. Alors que chez la maladie d'Alzheimer, les variantes amplifiaient des gènes qui régulent l'activité immunitaire, suggérant que l'inflammation hyperactive-ne pas la faiblesse structurelle – est le problème clé.
Parmi les variantes associées d'Alzheimer, on s'est démarquée. Une variante commune près du Ptk2b Le gène, qui se trouve dans plus d'un tiers de la population, était le plus actif dans les cellules T, un type de cellule immunitaire. La variante améliore l'expression du gène, qui peut favoriser l'activation des lymphocytes T et l'entrée dans le cerveau, mettant les cellules immunitaires en surmultipliée. L'équipe a trouvé ces cellules immunitaires super chargées près des plaques amyloïdes, les accumulations de protéines collantes qui marquent Alzheimer.
« Les scientifiques débattent du rôle des cellules T et des composants apparentés du système immunitaire chez la maladie d'Alzheimer », explique Yang. « Ici, nous fournissons des preuves génétiques chez l'homme qu'un facteur de risque d'Alzheimer est peut fonctionner à travers les cellules T. »
Passionnant, Ptk2b est une cible connu «médicament-médicament», et les thérapies qui inhibent sa fonction sont déjà dans des essais cliniques pour le cancer. La nouvelle étude ouvre une nouvelle avenue pour déterminer si ces médicaments pourraient être réutilisés pour la maladie d'Alzheimer.
Emplacement, emplacement, emplacement
Les résultats de l'étude sur les cellules « Guardian » du cerveau indiquent deux nouvelles opportunités pour protéger le cerveau.
Situées à l'interface critique entre le cerveau et le corps, les cellules sont continuellement influencées par le mode de vie et les expositions environnementales, qui pourraient se synergie avec des prédispositions génétiques à stimuler la maladie. Leur emplacement en fait également une cible prometteuse pour les thérapies futures, permettant potentiellement des médicaments qui peuvent renforcer les défenses du cerveau de «l'extérieur» sans avoir besoin de traverser la formidable barrière hémato-encéphalique.
« Ce travail met les cellules vasculaires et immunitaires du cerveau sous les projecteurs », explique Yang. « Compte tenu de leur emplacement et de leur rôle unique dans l'établissement de la relation du cerveau avec le corps et le monde extérieur, notre travail pourrait éclairer les cibles de médicaments et les interventions de vie plus accessibles et plus accessibles pour protéger le cerveau de l'extérieur. »
