Une révolution tranquille est en cours dans la médecine moderne : le développement de médicaments vise à passer de la gestion de la maladie à sa correction grâce aux thérapies à base d’ARN et d’édition génétique. Mais administrer ces traitements de manière sûre et précise aux bonnes cellules reste un obstacle majeur, en particulier dans les organes difficiles à cibler comme le cerveau et les reins.
Aujourd’hui, des chercheurs dirigés par une équipe de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa offrent des preuves très convaincantes selon lesquelles une solution élégante et inspirée de la nature réside dans des structures ultra-minuscules ressemblant à des bulles appelées petites vésicules extracellulaires (sEV). Ces messagers métaboliques raffinés au cours de millions d’années d’évolution transportent de l’ARN – un acide nucléique qui est un cousin chimique de l’ADN – et d’autres molécules entre les cellules.
En un mot, les nouvelles découvertes de l’équipe de recherche montrent que tous les sEV ne sont pas identiques : leur cellule d’origine détermine leur destination, certaines vésicules ciblant naturellement des tissus spécifiques du corps.
Cette découverte pourrait débloquer de nouvelles stratégies puissantes pour l’administration précise et efficace de thérapies de nouvelle génération s’appuyant sur ces particules à l’échelle nanométrique.
Sommaire
Repenser l'administration des médicaments
Dr Derrick Gibbings, auteur principal de cette étude innovante publié dans la revue Biomatériaux cellulairesaffirme que l'équipe de recherche internationale (qui comprenait des scientifiques du Brésil et des États-Unis) s'est inspirée de la biologie.
« Notre approche consistait à apprendre de la nature – et à travailler avec la nature – pour trouver des sEV capables de se transmettre aux tissus et aux cellules là où se trouvaient les cibles les plus intéressantes pour les thérapies siARN », dit-il, faisant référence à un outil puissant pour supprimer l'expression de gènes spécifiques. « Et d'identifier des cibles avec de grandes populations de patients et des besoins élevés. »
Ceci est important car au cours de la dernière décennie, les petites vésicules extracellulaires et leur potentiel en tant que véhicules d’administration de médicaments ont suscité un enthousiasme considérable. Mais jusqu’à présent, cela n’a guère été un jeu d’enfant, car l’approche globale pourrait être défectueuse. Les entreprises mondiales ont investi massivement dans le développement de cette technologie, mais ont eu du mal à remporter des victoires car elles pensaient qu’un seul type de sEV pouvait fonctionner universellement sur tout le corps.
Le Dr Gibbings soutient que cette approche néglige un principe fondamental de la biologie : la communication entre les cellules est hautement spécifique. Il dit que le fait que la communication des vésicules extracellulaires soit très ciblée et contrôlée « ne devrait pas être surprenant si l'on considère les sEV comme un dispositif de communication biologique ».
Au lieu d’essayer d’imposer une solution universelle, son équipe de recherche a emprunté une voie différente. Les collaborateurs multidisciplinaires ont exploré le comportement naturel des sEV, puis ont sélectionné ceux les mieux adaptés pour atteindre les tissus spécifiques qu’ils visaient.
Voici comment le Dr Gibbings présente son approche ciblée : « Les VEs transmettent des messages spécifiques à des cellules spécifiques. Si votre maison est en feu, vous n'appelez pas votre chirurgien cardiaque ou votre mécanicien. Si votre ordinateur tombe en panne, vous n'appelez pas votre plombier.
La précision en action : cibler les reins et le cerveau
Cette stratégie pleine de bon sens a porté ses fruits. L’équipe a identifié des sEV qui, une fois injectés dans la circulation sanguine, pourraient délivrer du siARN directement aux reins, réduisant ainsi les symptômes de la maladie dans des modèles murins de maladie rénale chronique.
Surtout, ils ont également découvert que les sEV pouvaient administrer avec succès des traitements au cerveau lorsqu’ils étaient directement administrés dans le système nerveux central, améliorant ainsi les résultats dans un modèle de maladie neurodégénérative.
L’équipe a méthodiquement démontré un succès similaire dans des modèles animaux plus grands, avec des résultats qui évoluaient de manière prévisible en fonction de la taille du corps et n’étaient pas considérablement modifiés par les différences biologiques spécifiques aux espèces. Ces preuves suggèrent que l’approche des chercheurs pourrait potentiellement s’appliquer aux traitements humains à long terme.
Mise à l’échelle pour un impact clinique
L'étude de l'équipe s'appuie sur des décennies de progrès passionnants dans le domaine thérapeutique des siARN, qui appartiennent à une classe de médicaments anti-gènes qui utilisent de petites molécules d'ARN interférentes. Comme le note le Dr Gibbings : « Les siARN sont des agents thérapeutiques incroyables… Une dose unique… peut bloquer l'expression d'un gène pathogène pendant 6 mois. »
Il reste encore plusieurs obstacles à franchir. Produire des sEV à grande échelle et améliorer la durée de vie des traitements par siARN dans l’organisme sont peut-être les principaux défis de la communauté scientifique mondiale. Mais le Dr Gibbings est optimiste. Lui et son équipe recherchent désormais des partenaires pour faire passer la technologie aux essais cliniques, en mettant particulièrement l’accent sur les maladies rénales graves pour lesquelles les options de traitement sont actuellement limitées.
Nous espérons convaincre les investisseurs ou les partenaires industriels de travailler avec nous pour les faire progresser vers des essais cliniques. J'aimerais également essayer de trouver des médecins avec qui collaborer pour les faire progresser vers des essais cliniques dans le milieu universitaire », explique le Dr Gibbings, professeur au Département de médecine cellulaire et moléculaire et vice-président associé, Soutien à la recherche et infrastructure de l'Université d'Ottawa.
Il est particulièrement optimiste quant à la possibilité de l'utiliser comme traitement thérapeutique pour une maladie rénale chronique causée par une variation génétique du gène APOL1.. « Il y a un très grand nombre de patients, et ils ont souvent besoin d'une greffe et meurent également de cette maladie. »
Le leadership de l'écosystème d'Ottawa dans un domaine en évolution rapide
Les travaux récemment publiés dirigés par le Dr Gibbings font partie des nombreuses collaborations marquantes axées sur les vésicules extracellulaires dans la vaste communauté de recherche d'Ottawa. Pour ne citer que quelques chercheurs éminents dans ce domaine : le Dr Dylan Burger est devenu un leader national et international dans ce domaine en pleine croissance, tandis que les Drs. John Bell et Carolina Ilkow utilisent leur expertise de pointe pour développer des véhicules électriques destinés aux traitements contre le cancer.
Étant donné que les vésicules extracellulaires sont trop petites pour être visibles avec la plupart des microscopes, leur étude ne manque pas de défis. Mais le Dr Gibbings le décrit comme un domaine particulièrement passionnant pour les chercheurs médicaux explorant les mécanismes de communication à longue distance pour les cellules et la manière de mieux traiter une série de maladies complexes.
« C'est un peu comme si nous venions de découvrir que les cellules utilisent de nouveaux médias comme les téléphones ou TikTok pour communiquer et pas seulement pour les conversations en face à face », dit-il. « Nous découvrons donc quelles informations et quels messages ils partagent, et comment nous pouvons les reprogrammer pour traiter la maladie. »
