Dans la recherche sur la thérapie contre le cancer, les scientifiques exploitent les virus et le transfert de gènes pour déclencher une destruction tumorale à l'immunité, offrant de l'espoir contre le mélanome difficile à traiter.
Étude: Un vaccin à base de virus combiné à la thérapie génique IL12 éradique le mélanome agressif. Crédit d'image: shoma81 / shutterstock.com
Le mélanome est parmi les cancers les plus agressifs et les plus communs. La chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie ont été le pilier du traitement au mélanome, mais ils ne parviennent pas à contrôler les tumeurs agressives, en particulier lorsque la résistance se développe. Une nouvelle étude publiée dans la revue Rapports scientifiques a exploré l'efficacité de la thérapie combinée du gène bactériophage dans un modèle de mélanome de souris.
Chaque année, il y a plus de 132 000 nouveaux cas de mélanome dans le monde. La recherche a révélé une grande partie de la biologie de la tumeur, conduisant au développement d'immunothérapies efficaces, notamment la thérapie génique et les vaccins anti-cancéreux.
Ce dernier stimule une réponse immunitaire spécifique dirigée par l'antigène tumoral qui implique à la fois l'immunité innée et adaptative, ciblant les cellules tumorales. La nanotechnologie a révolutionné le champ vaccinal anti-tumoral.
Parmi les agents les plus fiables de ce domaine figurent les bactériophages (phages), les formes de vie les plus abondantes dans de nombreux environnements, y compris le corps humain. Les bactériophages filamenteux M13 ont une structure simple et facilement conçue, leur permettant d'afficher simultanément plusieurs antigènes associés à la tumeur pour stimuler la réponse immunitaire.
Ils portent également des motifs CPG riches en ADN simple brin qui induisent une réponse immunitaire intense et agissent ainsi comme adjuvants au vaccin contre le cancer, améliorant la réponse anti-tumorale. Ils infectent rarement les cellules de mammifères et ne peuvent pas se reproduire à l'intérieur, ce qui les rend sûrs pour une utilisation comme interventions médicales.
«Ces développements positionnent l'immunothérapie basée sur les bactériophages à l'avant-garde des stratégies de traitement du cancer de nouvelle génération.»
Ces vaccins peuvent être combinés avec d'autres immunothérapies. Des approches similaires, en utilisant des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou des inhibiteurs anti-PD-1, ont été explorés dans des recherches antérieures. Par exemple, le microenvironnement tumoral induit une immunosuppression et inhibe la fonction des lymphocytes T, provoquant souvent l'épuisement des lymphocytes T.
L'interleukine-12 (IL-12) est une cytokine immunomodulatrice qui peut améliorer la réaction immunitaire, inversant partiellement l'immunosuppression associée à la tumeur.
La présente étude a testé le bactériophage M13, qui exprime trois antigènes associés aux tumeurs (Mage-A1, GP100 et MART-1), pour son impact sur la croissance et la survie du mélanome de souris. Plusieurs antigènes ont été utilisés pour empêcher le développement de la résistance tumorale, souvent en réduisant ou en éliminant l'expression des antigènes tumoraux sur la surface cellulaire ciblée par le système immunitaire de l'hôte.
Deuxièmement, le vaccin a été combiné avec une stimulation d'IL-12. Un plasmide codant pour l'IL-12 a été inséré dans la tumeur par électroporation d'électrotransfer (GET) -IL-12 pour y parvenir. Cette méthode est conçue pour atteindre une production locale soutenue d'IL-12 dans le microenvironnement tumoral et minimiser les effets indésirables graves causés par des niveaux excessifs de cytokines recombinantes introduites par d'autres routes. Cependant, Get-IL-12 est toujours enquête.
L'objectif était d'évaluer la différence d'activité antitumorale avec l'approche combinée. L'étude a utilisé le modèle de mélanome B16 F10 très agressif avec peu de lymphocytes infiltrant des tumeurs (immunologiquement froids). Cela présente une référence difficile pour l'immunothérapie contre le cancer.
Par rapport à d'autres modèles tumoraux comme CT26, qui sont plus immunogènes, les tumeurs B16 F10 ont tendance à être résistantes à la monothérapie et moins sensibles à l'activation immunitaire.
Résultats de l'étude
Les souris ont été injectées avec des cellules de mélanome pour induire une croissance tumorale. Ils ont été traités avec des phages de type sauvage ou d'ingénierie, comme de la monothérapie ou en combinaison avec Get-IL-12.
Les phages d'ingénierie ont supprimé la croissance tumorale et ont donc prolongé la survie de la souris jusqu'à ce que la tumeur soit suffisamment grande pour Get-IL-12. Get-IL-12 a encore augmenté la période de survie et activé la réponse immunitaire, comme prévu de la littérature actuelle.
Il a également amélioré l'infiltration des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral, y compris les macrophages et les lymphocytes T.
Tous les groupes n'ont montré aucune preuve de préjudice en termes de changements de comportement ou de réduction du poids corporel.
Les tumeurs ont proliféré dans le groupe témoin, atteignant un volume de 10 mm³ dans la période d'étude de dix jours. Avec la thérapie phage de l'ingénierie, ce volume a été atteint en 21,3 jours. Les phages de type sauvage étaient moins efficaces, car le volume tumoral a atteint 10 mm³ en 14,3 jours.
L'expérience s'est terminée une fois que la tumeur a atteint 400 mm³. Cela s'est produit dans une médiane de 17 jours dans le groupe témoin contre 26 jours avec les phages de type sauvage.
La monothérapie phage a prolongé cette période à une médiane de 40,5 jours, prolongeant la survie de 23,5 jours.
Lorsque la monothérapie Get-IL-12 a été utilisée (sans phage), la survie médiane a également été augmentée et une réponse complète a été observée chez 10% des souris.
Lorsque les phages de type sauvage ont été combinés avec Get-IL-12, la survie médiane a atteint 57 jours. La survie la plus élevée était avec la combinaison phage-get-IL12 d'ingénierie, à 96,5 jours.
Fait intéressant, 30% des souris ont montré une disparition complète du cancer. La zone de la tumeur primaire est devenue dépigmentée, à la fois la peau et les cheveux, avec l'apparition de vitiligo.
En revanche, la monothérapie phage n'a produit une résolution complète dans aucun groupe, probablement parce que la tumeur dans ce cas était si agressive.
Avec la monothérapie phage modifiée, la tumeur a été infiltrée par des cellules immunitaires comme les macrophages, le CD8 et les cellules tumorales CD4, par rapport à l'infiltrat minimal observé dans le groupe témoin. La thérapie phage a conduit à des zones généralisées de nécrose tumorale, libéré des antigènes tumoraux et favorisant la présentation de l'antigène tumoral pour héberger les cellules immunitaires.
Le traitement combiné a induit une activité antitumorale beaucoup plus grande par rapport à la monothérapie. L'infiltration lymphocytaire intense a réduit les tumeurs à de petits volumes. Seules de très petites tumeurs ont été laissées à l'autopsie; La majeure partie de la tumeur a été remplacée par un infiltrat lymphocytaire.
Les auteurs ont noté que les phages activent les réponses immunitaires à travers de multiples mécanismes, y compris la signalisation des récepteurs de type Toll via leur ADN simple brin, l'absorption par les cellules présentant l'antigène et la contribution à l'immunité innée et adaptative.
Ils ont également noté que les phages facilitent la présentation croisée des antigènes tumoraux par les cellules dendritiques, améliorant davantage l'activation des cellules T CD8 +.
Une limitation de la thérapie phage-IL-12 est son incapacité à induire une immunité à long terme. Pour compenser, des boosters peuvent être nécessaires, ou d'autres immunothérapies, comme des inhibiteurs de point de contrôle, peuvent être ajoutées.
Cela s'aligne sur la littérature plus large sur les tumeurs froides, où l'immunothérapie ne soutient souvent pas les réponses de la mémoire.
Conclusions
Cette expérience in vivo démontre la sécurité et l'efficacité d'un vaccin contre le cancer combiné M13 Phage-Get-IL-12.
Il a produit une réponse immunitaire anti-tumorale efficace, éliminant la tumeur dans près d'un tiers des cas et rétrécissant considérablement la tumeur dans le reste en favorisant la destruction tumorale à médiation immunitaire.
Les phages de type sauvage étaient moins efficaces que les phages modifiés, qu'ils soient utilisés seuls ou avec IL-12. La combinaison de Get-IL-12 avec des phages d'ingénierie exprimant différents peptides tumoraux sur leurs capsides a considérablement augmenté le temps de survie par rapport aux témoins ou à la monothérapie phage de type sauvage.
Cette combinaison a amélioré l'infiltration tumorale par les cellules immunitaires, principalement des lymphocytes T, montrant des effets synergiques avec la thérapie phage.
Les auteurs ont souligné la nécessité d'une régulation minutieuse, de la normalisation de la production de phages et de la surveillance de la biosécurité avant de passer à des essais humains. La traduction des vaccins contre le cancer à base de phages à l'utilisation clinique nécessitera d'autres études pour confirmer la sécurité, le dosage optimal et l'efficacité, ainsi que pour relever les défis réglementaires.
Pendant ce temps, d'autres études sont nécessaires pour confirmer l'innocuité et l'efficacité de la monothérapie ou des thérapies combinées, ainsi que les stratégies de traitement optimales.
Notamment, cette recherche reste préclinique et étudiée et, bien que prometteuse, les résultats chez la souris nécessiteront une validation substantielle avant d'être appliquée aux humains.
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