L’évolution du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus-2 (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours, a conduit à l’émergence de nombreuses nouvelles variantes. Ces variantes sont différentes de la souche originale du SRAS-CoV-2, qui a été signalée pour la première fois en Chine en 2019. Certaines des variantes apparues ont été classées comme variantes préoccupantes (VOC), car elles sont capables d’échapper à la réponse immunitaire induite après Infection ou immunisation au COVID-19.
Étude : Preuve d’une augmentation de la cathepsine B/L et d’une diminution de l’utilisation de TMPRSS2 pour l’entrée dans les cellules par la variante SARS-CoV-2 Omicron. Crédit d’image : MedMoMedia/Shutterstock
Sommaire
Fond
La nouvelle variante SARS-CoV-2 Omicron a été classée comme COV et est devenue la souche dominante en circulation dans de nombreux pays. Il contient trente-sept mutations dans la protéine de pointe (S), par rapport à la souche originale du SRAS-CoV-2, et peut échapper à la protection immunitaire générée par la vaccination ou une infection naturelle. Des études antérieures ont montré que la souche originale de SARS-CoV-2 présentait un large tropisme cellulaire.
Des études récentes ont montré qu’en raison d’un nombre élevé de mutations, Omicron présente un tropisme cellulaire et un mode d’entrée modifiés par rapport aux autres variantes du SRAS-CoV-2. Par exemple, le virus pseudotypé SARS-CoV-2 contenant la protéine de pointe variante B.1 ou Delta a montré une plus grande efficacité d’entrée que le virus pseudotypé Omicron, dans Caco-2 (cellules humaines du côlon) et Calu-3 (cellules pulmonaires humaines). ) cellules.
Cependant, ce n’est pas le cas dans d’autres types de cellules. Par exemple, le virus pseudotypé Omicron peut envahir les cellules Vero (cellules rénales de singe vert d’Afrique) et 293T (cellules rénales humaines) plus efficacement que les autres variants. Des résultats similaires ont été rapportés par des études qui ont effectué des tests d’infection par le virus SARS-CoV-2 vivant. Ces études ont révélé que, dans les cellules Calu-3, l’infection par la variante Delta s’est propagée beaucoup plus rapidement que la variante Omicron.
Une nouvelle étude
Une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* Le serveur de préimpression a analysé de nouvelles données sur la variante Omicron et a indiqué les voies d’entrée cellulaires modifiées par rapport aux autres variantes. Cette étude a utilisé un modèle mathématique pour quantifier l’étendue de l’utilisation différente des voies d’entrée modifiées par la variante Omicron.
Des études antérieures ont montré que la protéine de pointe Omicron se lie fortement à l’ACE2 humain soluble. Les chercheurs ont observé que la réduction de la densité des protéines de pointe diminuait l’efficacité d’entrée d’Omicron. Ils ont expliqué qu’après que le SRAS-CoV-2 se lie à l’ACE2 de l’hôte, une entrée réussie nécessite le clivage de la protéine de pointe en deux sous-unités par les protéases de l’hôte par une sérine protéase transmembranaire (TMPRSS2) ou par les protéases à cystéine Cathepsine B et Cathepsine L ( cathepsine B/L) dans les vésicules endosomales.
Des études antérieures ont indiqué que les deux protéases fonctionnent indépendamment pour permettre l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes, en suivant deux voies différentes. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont évalué l’infection par le virus pseudotypé SARS-CoV-2 de plusieurs lignées cellulaires à l’aide d’un modèle mathématique de l’entrée du SARS-CoV-2.
Ils ont signalé une utilisation différentielle des voies d’entrée TMPRSS2 et Cathepsin B/L, entre la souche originale du SRAS-CoV-2 et la variante Omicron, dans toutes les lignées cellulaires. Par exemple, les cellules Vero ont largement utilisé la voie de la cathepsine B/L pour l’entrée du virus, tandis que les cellules Calu-3 permettent l’entrée par la voie TMPRSS2. La souche originale de SARS-CoV-2 a montré sa capacité à utiliser les deux voies. Les voies préférées pourraient être liées au niveau d’expression des deux protéases.
Principaux résultats
Les auteurs de cette étude ont émis l’hypothèse que la variante Omicron pourrait utiliser les voies d’entrée TMPRSS2 et Cathepsin B/L différemment de l’original ou d’autres variantes SARS-CoV-2, ce qui pourrait conduire à son tropisme cellulaire différentiel. Ils ont testé cette théorie et observé une corrélation entre l’efficacité d’entrée du virus Omicron et l’utilisation relative des deux voies d’entrée par la souche d’origine.
Les scientifiques ont rapporté que la souche d’origine utilisait principalement la voie d’entrée TMPRSS2 pour entrer à la fois dans les cellules Calu-3 et Caco-2. Cependant, parmi les variantes virales, l’efficacité de l’entrée dans ces lignées cellulaires à l’aide de la voie d’entrée TMPRSS2 était bien moindre dans le virus pseudotypé Omicron que dans les souches B.1 et delta. Les scientifiques ont révélé que les cellules Omicron pénètrent plus efficacement dans les cellules où l’utilisation de la voie d’entrée de la cathepsine B/L par la souche d’origine était dominante.
Ces résultats impliquent que par rapport aux autres variantes du SRAS-CoV-2, l’entrée de la variante d’Omicron est relativement moins efficace via la voie TMPRSS2 et plus efficace via la voie de la cathepsine B/L. Cette observation est cohérente avec une autre étude qui a rapporté que le mésylate de camostat, un inhibiteur de TMPRSS2, était moins efficace pour bloquer la variante Omicron vivante que la variante Delta dans les cellules VeroE6. En revanche, les inhibiteurs de cathepsine B/L étaient plus efficaces contre la variante Omicron. Le modèle mathématique a fourni la synergie entre les inhibiteurs de TMPRSS2 et de cathepsine B/L contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
Conclusion
Les auteurs ont révélé que le tropisme cellulaire altéré associé à la variante Omicron est lié à une efficacité accrue de l’utilisation de Cathepsin B/L et à une efficacité réduite de l’utilisation de TMPRSS2. Cette étude a révélé que la sensibilité moyenne accrue de la population cellulaire à l’entrée du virus est liée à l’utilisation des deux voies. Les scientifiques ont déclaré que la préférence de la variante Omicron pour la voie TMPRSS2 étant réduite et non entièrement éliminée, un traitement combiné avec des inhibiteurs de TMPRSS2 et de cathepsine B/L pourrait être une meilleure stratégie de traitement.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
