Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la faculté de médecine de l'université Wake Forest a identifié une stratégie prometteuse pour traiter les métastases cérébrales, l'une des complications les plus difficiles et les plus mortelles du cancer du poumon.
L’équipe de recherche a développé un type hautement spécialisé de cellule immunitaire, appelé macrophage CAR, ou CARMA, conçu pour détecter et attaquer les cellules tumorales qui se propagent au cerveau. Ces macrophages modifiés ont pu pénétrer dans le cerveau, rechercher des cellules cancéreuses et ralentir la croissance tumorale dans des modèles précliniques.
Les résultats ont été publiés en ligne aujourd'hui dans Génie biomédical naturel.
Des métastases cérébrales surviennent chez près d'un patient sur trois atteint d'un cancer du poumon, et les traitements actuels, tels que la chirurgie et la radiothérapie, offrent des options limitées car de nombreux médicaments ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique, le système de défense naturel du cerveau.
« Les métastases cérébrales sont incroyablement difficiles à traiter car la plupart des thérapies ne peuvent tout simplement pas pénétrer à l'intérieur du cerveau », a déclaré Shih-Ying Wu, Ph.D., professeur adjoint de radio-oncologie à la faculté de médecine de l'université de Wake Forest et auteur correspondant.
« Les macrophages, cependant, savent naturellement comment pénétrer dans le cerveau. Nous avons donc demandé : 'Et si nous pouvions leur donner la capacité de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses une fois qu'elles y arrivent ?' »
L'équipe de recherche a conçu des macrophages pour qu'ils expriment un récepteur d'antigène chimérique (CAR) qui cible la mésothéline, une protéine présente à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses du poumon qui se sont propagées au cerveau.
Pour augmenter la capacité des macrophages à activer et détruire les cellules cancéreuses, les chercheurs ont ajouté un composant de signalisation appelé MyD88, qui renforce le mode « d'attaque » naturel de la cellule.
L’équipe a ensuite testé ces macrophages MyD88‑CAR dans plusieurs modèles de laboratoire et de souris conçus pour imiter les métastases cérébrales du cancer du poumon. Ils ont examiné :
L’équipe de recherche a noté ces principales conclusions :
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Les cellules CARMA ont non seulement attaqué directement les cellules tumorales, mais elles ont également libéré des signaux utiles, notamment le TNF-α, qui ont endommagé les cellules cancéreuses voisines, même si ces cellules n'exprimaient pas l'antigène cible.
Ces macrophages n'ont pas seulement trouvé les tumeurs ; ils ont remodelé tout l’environnement immunitaire du cerveau. Nous étions ravis de constater qu’ils activaient d’autres cellules immunitaires et contribuaient à maintenir une réponse antitumorale à long terme. Cette combinaison est quelque chose que nous n’avons pas pu réaliser auparavant dans la recherche sur les métastases cérébrales. »
Kounosuke Watabe, Ph.D., professeur de biologie du cancer à la Wake Forest University School of Medicine et auteur correspondant
Selon Watabe, la plupart des immunothérapies existantes ont du mal à atteindre les tumeurs à l’intérieur du cerveau, et les traitements qui atteignent le cerveau peuvent parfois provoquer de graves effets secondaires. Cependant, cette étude démontre que les macrophages modifiés peuvent offrir une approche plus sûre aux patients dont le cancer s'est propagé au cerveau.
Les chercheurs travailleront à affiner davantage la conception des cellules CARMA et à entamer les étapes vers des tests cliniques de phase précoce.
« Notre objectif ultime est de traduire cela en une option de traitement pour les patients », a déclaré Watabe. « Il existe un besoin énorme et nous pensons que cette technologie a du potentiel. »
Cette recherche a été financée par les subventions T32CA247819, R01CA185650 et R01CA205067 des National Institutes of Health, ainsi que par une subvention W81XWH2210463 du ministère de la Défense.
Le Comprehensive Cancer Center d'Atrium Health Wake Forest Baptist, désigné par le NCI, en partenariat avec la Wake Forest University School of Medicine, le noyau académique d'Advocate Health, fait progresser les soins contre le cancer grâce à son leadership dans plus de 1 000 essais cliniques à l'échelle nationale.
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