La capacité d'un vaccin à générer des anticorps durables et de haute affinité dépend sur un équilibre délicat. Lors de l'exposition à un vaccin ou à un agent pathogène, les cellules B se bousculent pour affiner leurs défenses, mutant rapidement dans l'espoir de générer les anticorps les plus efficaces. Mais chaque cycle de ce processus est un rouleau de la mutation génétique en dés – chaque mutation a le potentiel d'améliorer l'affinité; Beaucoup plus souvent, cependant, il dégrade ou détruit un anticorps fonctionnel. Comment les cellules B à haute affinité ont-elles jamais battu les cotes?
De nouvelles recherches suggèrent désormais que les cellules B évitent de jouer de bonnes mutations en bancant stratégiquement celles qui réussissent. Comme décrit dans Natureles cellules B réussies à haute affinité peuvent proliférer dans des conditions spéciales qui réduisent le risque de mutation. La capture de ce mécanisme dans le laboratoire peut conduire à des stratégies de vaccins plus efficaces dans la clinique.
Nos travaux montrent à quel point les cellules B à haute affinité peuvent se mettre en banque des mutations vraiment avantageuses en se clonant essentiellement plutôt que de continuer à muter. Peut-être pourrons-nous bientôt adapter les vaccins pour faire basculer les échelles vers la mutation ou le clonage. «
Julia Merkenschlager, premier auteur, professeur adjoint invité dans le laboratoire d'immunologie moléculaire de Michel C. Nussenzweig à Rockefeller et membre de la Faculté d'immunologie de la Harvard Medical School
Les inconvénients de l'évolution
Les vaccins et les infections conduisent à la construction de centres germinaux, des structures immunitaires spécialisées où les cellules B mutent et mûrissent. Les centres germinaux introduisent rapidement des mutations dans une armée autrement moyenne de cellules B. Mais comme la mutagenèse est aléatoire, la probabilité que les cellules B acquiert des mutations sans valeur ou délétères l'emportent de loin sur les chances qu'ils acquièrent des mutations qui améliorent leur affinité pour un antigène.
En conséquence, les lignées de cellules B à haute affinité devraient se dégrader fréquemment. Pourtant, des études ont montré à plusieurs reprises que les centres germinaux produisent des anticorps à haute affinité avec une efficacité remarquable. Le modèle existant a suggéré, de manière improbable, que les cellules B gagnent essentiellement à la loterie encore et encore, même en risquant tout sur le prochain billet. « Si nous imaginons que les anticorps s'améliorent avec le temps grâce à un processus comme l'évolution darwinienne, il devrait également y avoir des conséquences négatives », explique Merkenschlager. « Mais ces mathématiques ne s'additionnent pas. »
Le jeu ne devrait pas porter ses fruits de manière cohérente. À moins que le jeu ne soit truqué. L'équipe soupçonnait que le système avait un moyen de sauvegarde-personne pour que les cellules B de haute affinité s'arrêtent en mutation et conservent leurs meilleurs traits. La question était de savoir comment fonctionnait cette sauvegarde.
Dans le développement des vaccins, la capacité d'adapter la réponse immunitaire du corps à un agent pathogène particulier serait un changeur de jeu. Si les scientifiques pouvaient déterminer comment le système immunitaire passe de la génération de bornes de génération de manière aléatoire pour stabiliser ses meilleurs, ces connaissances pourraient être exploitées pour créer des vaccins qui étendent la phase « de jeu » à plusieurs reprises pour générer des anticorps très évolués pour des cibles difficiles, telles que le VIH-ou accélérer à la phase « bancaire » pour préserver les anticorps efficaces.
Différentes stratégies pour différents résultats
L'équipe a commencé par cartographier les lignées de cellules B avec un séquençage d'ARN à cellule, pour déterminer si diverses populations de cellules B étaient, en fait, mutées. Ils ont rapidement découvert que les cellules B à haute affinité divisaient en quelque sorte plus, mais mutant moins par division.
La cytométrie en flux a ensuite révélé que les cellules B à haute affinité avaient des niveaux élevés d'un facteur de transcription clé qui indique lorsque les cellules T aident les cellules B plus que d'habitude. Ce support supplémentaire permet aux cellules B de haute affinité de se déplacer rapidement dans le cycle cellulaire et de passer moins de temps dans la phase G0 / G1 où l'hypermutation se produit. Pendant ce temps, les cellules B qui n'ont pas encore gagné le jackpot continuent de faire rouler les dés avec des phases G0 / G1 tracées et l'assistance de base des cellules T.
Les résultats ont été confirmés dans les études d'immunisation de souris impliquant des antigènes modèles ainsi que de l'exposition au domaine de liaison aux récepteurs de la protéine de pointe SARS-COV-2.
« Nous avons appris qu'il y a deux mécanismes: diversifier et clone », explique Merkenschlager. « Les cellules B plus faibles peuvent se diversifier, avec une hypermutation prolongée. Les cellules B à haute affinité peuvent s'affronter, copiant ces traits afin qu'ils puissent proliférer sans crainte de mutations délétères. »
Les deux résultats peuvent avoir des implications importantes pour la conception des vaccins. Les anticorps globalement neutralisants contre le VIH, par exemple, nécessitent des hypermutations étendues pour avoir un espoir de s'accrocher à ce virus insaisissable, qui mute et masque constamment des cibles clés sous un bouclier enduit de sucre. Un vaccin idéal sur le VIH étendrait donc la phase mutationnelle avant de permettre une expansion clonale, garantissant que seules les cellules B avec les anticorps les plus raffinées gagnent une stratégie hors A qui, jusqu'à présent, était hors de portée. Mais d'abord, l'équipe se concentrera sur la validation des résultats chez l'homme et pour déterminer si les adjuvants vaccinaux ou d'autres stratégies peuvent incliner l'équilibre entre le jeu et la banque.
« Maintenant que nous avons une idée de la façon de contrôler ce que la cellule va se mettre en banque par rapport à ce qu'elle va jouer, nous pouvons commencer à réfléchir à la façon de concevoir un vaccin contre le VIH plus efficace », a déclaré Merkenschlager.
