Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est l'une des formes les plus agressives et les plus difficiles de cancer du sein à traiter, mais une nouvelle étude dirigée par Weill Cornell Medicine suggère une façon surprenante de l'empêcher de se propager. Les chercheurs ont découvert qu'une enzyme appelée EZH2 entraîne des cellules TNBC à se diviser anormalement, ce qui leur permet de déménager dans des organes éloignés. L'étude préclinique a également révélé que les médicaments qui bloquent l'EZH2 pouvaient restaurer l'ordre pour diviser les cellules et contrecarrer la propagation des cellules TNBC.
« Les métastases sont la principale raison pour laquelle les patientes atteintes d'un cancer du sein à triple négatif sont confrontées à de mauvaises cotes de survie », a déclaré l'auteur principal, le Dr Vivek Mittal, professeur de recherche Ford-Isom de chirurgie cardiothoracique et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. « Notre étude suggère une nouvelle approche thérapeutique pour bloquer les métastases avant de commencer et aider les patients à surmonter ce cancer mortel. »
Les résultats, publiés le 2 octobre dans la découverte du cancer, remettent en question la notion populaire selon laquelle les traitements contre le cancer devraient stimuler les erreurs de division cellulaire qui se produisent déjà dans les cellules tumorales au-delà du point de rupture pour induire la mort cellulaire. Lorsque les cellules normales se divisent, les chromosomes-ADN « packages » portant des gènes – sont dupliqués et divisés uniformément en deux cellules filles. Ce processus est détraqué dans de nombreuses cellules cancéreuses, conduisant à une instabilité chromosomique: trop, trop peu de chromosomes ou brumeux dans les cellules filles multiples.
Je trouve la tentative de conduire des cellules cancéreuses au-dessus du bord avec plus d'instabilité chromosomique un peu concernant parce que si vous n'atteignez pas le bon niveau, cela peut entraîner paradoxalement une maladie agressive. Au lieu de cela, nos résultats suggèrent que la restauration de l'ordre à la division cellulaire en ciblant l'EZH2 peut les empêcher de se propager. «
Dr Vivek Mittal, professeur de recherche Ford-Isom, Weill Cornell Medicine
Le premier auteur, le Dr Shelley Yang Bai, a commencé ce travail en tant qu'étudiant diplômé et est maintenant associé postdoctoral au Dr Mittal en chirurgie cardiothoracique à Weill Cornell Medicine. Le Dr Samuel Bakhoum, qui était au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à l'époque, a co-a co-dirigé cette étude.
Lier l'épigénétique et les métastases
Environ 5% des cellules d'une tumeur primaire TNBC sont très susceptibles de métastaser, et ces cellules ont des caractéristiques uniques telles que le métabolisme différent, une instabilité chromosomique accrue et des modifications d'épigénétique altérées en ADN ou ses protéines associées qui ne modifient pas directement le code génétique.
L'équipe du Dr Mittal a trouvé un coupable suspect qui pourrait déclencher des métastases dans ces cellules cancéreuses particulières: EZH2. Cette protéine modifie normalement la façon dont l'ADN est emballé dans les cellules. Mais les cancers détournent souvent EZH2 en augmentant sa production. Dans TNBC, cette surproduction conduit au silence des gènes clés nécessaires pour que les chromosomes se séparent correctement pendant la division cellulaire et les erreurs rampantes.
Lors de l'analyse des données de patientes atteintes d'un cancer du sein, le Dr Bai a constaté que les patients présentant des niveaux plus élevés d'EZH2 avaient également des cellules tumorales avec plus d'altérations chromosomiques. Cela a fourni des indices pour d'autres expériences de laboratoire. Tout en inhibant l'EZH2 avec le tazemetostat, un médicament approuvé par la FDA pour traiter certains cancers, réduit l'instabilité chromosomique dans les lignées cellulaires, augmentant les niveaux d'EZH2 augmentés génétiquement dans la division cellulaire.
De plus, les modèles de souris avec une EZH2 élevée et l'instabilité chromosomique dans les tumeurs primaires ont montré une augmentation des métastases pulmonaires par rapport aux tumeurs dépourvues d'EZH2, confirmant un lien direct entre les niveaux d'EZH2, l'instabilité chromosomique et les métastases. Mais comment EZH2 conduisait l'instabilité?
Chaos chromosomique
L'équipe a découvert que l'EZH2 fait taire le gène Tankyrase 1, qui garantit normalement que la machinerie séparante des chromosomes fonctionne correctement pendant la division cellulaire. Cela déclenche une réaction en chaîne – la diminution de la tankyrase 1 provoque une autre protéine appelée CPAP pour s'accumuler excessivement. Cela invite les structures centrosomes de la cellule qui tirent des chromosomes de multiplier à se multiplier de manière incontrôlable, conduisant à des divisions défectueuses en trois cellules filles ou plus.
L'équipe a montré que l'inhibition de l'équilibre restauré EZH2, réduisant considérablement les métastases dans les modèles précliniques. « Pour la première fois, nous avons lié l'EZH2, qui est un régulateur épigénétique, avec une instabilité chromosomique de manière mécaniste », a déclaré le Dr Bai.
Les inhibiteurs de l'EZH2 peuvent être les premiers médicaments qui peuvent supprimer directement l'instabilité chromosomique. « Cette étude fournit une nouvelle approche prometteuse pour traiter le cancer du sein triple négatif en ciblant la cause profonde des métastases », a déclaré le Dr Magdalena Plasilova, professeur agrégé de chirurgie clinique (rendez-vous en attente au rang), un oncologue chirurgical au Newyork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center et un auteur de l'étude. « Je vois de première main l'impact dévastateur des métastases sur les patients, ce qui offre de l'espoir d'améliorer les résultats et les taux de survie. »
Bien que le tazemetostat puisse être réutilisé comme traitement du TNBC, d'autres médicaments pourraient avoir des effets similaires ou meilleurs. « Notre découverte ouvre la porte aux essais cliniques pour tester les inhibiteurs de l'EZH2 dans le cancer du sein à haut risque et potentiellement d'autres cancers qui sont également marqués par l'instabilité chromosomique, tels que l'adénocarcinome pulmonaire », a déclaré le Dr Mittal, qui est également membre de l'Institut d'Angleterre de la médecine de précision à Weill Cornell. Actuellement, il prévoit des collaborations pour effectuer des tests de sécurité dans un essai clinique.
