Une équipe de chercheurs de l'Institut des neurosciences, un centre conjoint du Conseil national de recherche espagnol (CSIC) et de l'Université Miguel Hernández (UMH) d'Elche, en collaboration avec des chercheurs de l'Université Columbia (New York, USA), a identifié un mécanisme qui régule la production de deux protéines différentes du gène. Cette découverte, récemment publiée dans la revue Gènes et développementa été réalisé dans le nématode C. elegansun petit ver largement utilisé dans la recherche biologique comme modèle animal. Cette constatation a des implications pour comprendre l'identité neuronale chez les vertébrés, car de nombreux mécanismes découverts dans ce modèle sont également présents chez les souris, les humains et d'autres espèces.
L'identité d'une cellule détermine sa morphologie et ses fonctions tout au long de sa vie. Dans le cas des neurones, leur structure est particulièrement unique, car une fois qu'ils sont formés pendant le développement, ils ne se divisent plus jamais. Cela implique que leur fonction doit être maintenue de manière stable tout au long de leur existence. Pour y parvenir, les neurones expriment un ensemble spécifique de gènes qui définissent leur activité dans les circuits cérébraux. Toute altération de ce processus peut compromettre leur fonction et contribuer au développement de troubles neurologiques.
Ce travail met en lumière la façon dont l'identité neuronale est établie et maintenue par un autre mécanisme d'épissage. L'épissage est un processus essentiel de l'expression des gènes, à travers lequel les fragments non codants d'ARN messager sont éliminés pour générer des protéines fonctionnelles. Dans certains cas, ce processus permet à un seul gène de produire différentes protéines, selon la façon dont les fragments d'ARN codants sont assemblés.
L'équipe a identifié que la production de la version neuronale de la protéine CEH-44 dépend d'un facteur d'épissage conservé, appelé UNC-75 C. elegans et Celf en vertébrés. Ce mécanisme est la clé de l'identité neuronale car elle permet la production sélective de protéines spécifiques dans le système nerveux. « Nous avons démontré que l'UNC-75 / CELF agit comme un régulateur fondamental de ce processus, favorisant la production de l'isoforme neuronale tout en supprimant l'alternative non neuronale », explique Leyva Díaz.
Une clé de ver pour comprendre le cerveau
Pour développer cette recherche, les experts ont utilisé le modèle animal C. elegansun petit nématode largement utilisé en biologie en raison de sa tracabilité génétique et de son cycle de vie rapide. Malgré sa simplicité apparente, ce ver a un système nerveux bien caractérisé avec 302 neurones, dont le développement et les connexions synaptiques ont été cartographiés en détail. « Travailler avec C. elegans Nous permet d'effectuer des modifications génétiques précises rapidement et de reproduir, facilitant l'identification des mécanismes conservés dans la régulation de l'identité neuronale « , note Leyva Díaz.
De plus, sa transparence permet la visualisation de l'expression des gènes dans les organismes vivants en utilisant des techniques de fluorescence, ce qui a été la clé de cette étude. L'équipe, qui a collaboré avec le laboratoire dirigé par l'expert en spécification neuronale Oliver Hobert à l'Université Columbia (New York, USA), a utilisé des outils d'édition de gènes basés sur CRISPR-CAS9 et des techniques de microscopie avancées pour caractériser le mécanisme.
Les résultats de l'étude ouvrent de nouvelles voies de recherche en neurosciences de développement. Le prochain objectif de l'équipe est de déterminer si ce mécanisme d'épissage est conservé chez les vertébrés et comment il peut affecter la formation de circuits neuronaux dans le cerveau: « Nous savons que Cux1 chez l'homme est essentiel pour la spécification des neurones dans les couches supérieures du cortex cérébral et pour la formation du Corpus callosum, mais nous ne savons toujours pas que son expression est régulée », dit Leyva Díva. À cet égard, le chercheur souligne que comprendre comment l'identité neuronale est générée et maintenue est « cruciale pour déchiffrer le développement du système nerveux et pourrait avoir des implications dans les pathologies où cette identité est perdue ».
Ce travail a été rendu possible grâce au financement du Howard Hughes Medical Institute (Maryland, USA) et du programme Gent pour le recrutement d'excellents doctorants de la Generalitat Valenciana. L'équipe remercie la chercheuse Guillermina López Bendito de l'Institut pour les neurosciences pour les avoir accueillies dans son laboratoire, fournissant un environnement idéal pour le développement de cette recherche.
