Un seul gène humain peut produire plusieurs isoformes de protéines grâce à un épissage alternatif, augmentant ainsi considérablement la diversité fonctionnelle du protéome. Pourtant, malgré des décennies de recherche, les scientifiques ont encore du mal à déterminer les fonctions biologiques spécifiques des isoformes individuelles, dont beaucoup ne diffèrent que par de subtils changements de séquence mais remplissent des rôles remarquablement différents dans les cellules.
Une nouvelle étude publiée dans Biomédecine computationnelle présente un cadre informatique qui exploite les informations biologiques intégrées dans les événements d’épissage alternatifs pour améliorer la prédiction de la fonction des isoformes des protéines, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur l’un des défis de longue date de la biologie moléculaire.
L’épissage alternatif affecte plus de 95 % des gènes multi-exons humains et joue un rôle essentiel dans le développement, la spécialisation des tissus et la maladie. L’épissage aberrant a été associé à de nombreux troubles, notamment le cancer, les maladies neurodégénératives et les maladies génétiques héréditaires. Cependant, même si les technologies de séquençage ont révélé des millions d’isoformes de transcription, la caractérisation expérimentale de la fonction de chaque variante reste peu pratique en raison du temps et des coûts énormes impliqués.
Les approches informatiques existantes reposent généralement sur la similarité des séquences protéiques ou sur des annotations au niveau des gènes. Bien qu’utiles, ces méthodes négligent souvent la signification biologique des événements d’épissage individuels, limitant leur capacité à distinguer des isoformes étroitement liées ayant des fonctions distinctes.
Pour relever ce défi, les chercheurs ont développé SpliceEM, un cadre informatique qui intègre des informations d’épissage alternatives avec des séquences protéiques, des annotations fonctionnelles et des données d’interaction moléculaire. Plutôt que de traiter toutes les variantes de transcription de la même manière, le cadre modélise explicitement la manière dont différents types d’événements d’épissage contribuent à la divergence fonctionnelle entre les isoformes.
L’étude a démontré que l’incorporation d’informations d’épissage alternatives améliorait considérablement la prédiction des fonctions des isoformes des protéines dans plusieurs ensembles de données de référence. Le cadre a systématiquement surpassé les approches informatiques existantes, en particulier pour les fonctions biologiques avec des annotations expérimentales limitées, où une prévision précise est souvent la plus difficile.
Au-delà de l’amélioration des performances prédictives, l’étude fournit également des informations biologiques sur le fonctionnement des protéines selon les formes d’épissage alternatives.
En examinant les représentations apprises du modèle, les chercheurs ont découvert que les exons sautés (SE) et les premiers exons alternatifs (AF) contribuaient de manière disproportionnée à la divergence fonctionnelle entre les isoformes protéiques. Ces événements d’épissage étaient fortement associés aux voies de signalisation impliquées dans le cancer, notamment les voies MAPK et JAK – STAT, ce qui suggère que des modifications localisées de l’épissage de l’ARN pourraient avoir des conséquences étendues sur la régulation cellulaire et le développement de la maladie.
Le cadre a en outre démontré sa capacité à distinguer les différences fonctionnelles entre les isoformes provenant du même gène. Les analyses de cas ont révélé que des variantes de transcription individuelles peuvent participer à des processus biologiques distincts en fonction de leurs modèles d’épissage, soulignant l’importance d’étudier les protéines au niveau des isoformes plutôt que de s’appuyer uniquement sur des analyses au niveau des gènes.
Selon les chercheurs, ces résultats confortent l’opinion croissante selon laquelle l’épissage alternatif n’est pas simplement un mécanisme permettant de générer une diversité de transcription, mais également une source importante d’informations fonctionnelles pouvant améliorer l’annotation informatique du protéome.
À mesure que les ensembles de données de séquençage transcriptomique et unicellulaire à grande échelle continuent de se développer, les approches capables d’interpréter la biologie spécifique des isoformes deviendront de plus en plus importantes. Les auteurs suggèrent que l’incorporation d’informations d’épissage biologiquement significatives dans les analyses informatiques pourrait accélérer les études sur les mécanismes de la maladie, la génomique fonctionnelle et la découverte de biomarqueurs, tout en fournissant une compréhension plus fine de la façon dont la diversité des transcriptions contribue à la santé et aux maladies humaines.
Bien qu’une validation expérimentale supplémentaire soit nécessaire pour les fonctions isoformes nouvellement prédites, l’étude établit un cadre biologiquement informé pour explorer l’une des dimensions les moins comprises de la régulation génique.
