Un nouveau document de recherche a été publié dans le volume 17 de Oncotarget le 7 août 2026, intitulé « La croissance retardée des xénogreffes de tumeurs du sarcome d’Ewing SK-ES-1 est associée à des marqueurs réduits des voies Trk et IGF1R ».
L’étude a été dirigée par le premier auteur Bruna Almeida dos Santos et l’auteur correspondant Caroline Brunetto de Farias, principalement affiliés à l’Université fédérale de Rio Grande do Sul et à l’Institut national des sciences et technologies pour la biologie du cancer des enfants et l’oncologie pédiatrique (INCT BioOncoPed), de Farias étant également affilié à l’Institut du cancer des enfants (ICI) au Brésil. L’équipe de recherche a vérifié si le ciblage du récepteur kinase de la tropomyosine (Trk) et des voies de signalisation associées pouvait interférer avec la croissance du sarcome d’Ewing.
Le sarcome d’Ewing est un cancer agressif qui touche principalement les enfants et les adolescents et peut survenir dans les os ou les tissus mous. Bien que les traitements multimodaux modernes aient considérablement amélioré les résultats pour les patients atteints d’une maladie localisée, le pronostic reste considérablement plus sombre pour le sarcome d’Ewing métastatique ou en rechute. Cela a motivé les efforts visant à identifier des voies moléculaires susceptibles de fournir des cibles thérapeutiques supplémentaires.
Une cible potentielle implique la famille Trk des récepteurs tyrosine kinases. TrkA, TrkB et TrkC sont codés par le NTRK1, NTRK2et NTRK3 gènes, respectivement, et régulent les voies de signalisation intracellulaires impliquées dans la survie, la différenciation et la croissance cellulaires. Des travaux antérieurs du groupe de recherche ont montré que TrkA et TrkB sont exprimés dans le sarcome d’Ewing et que le blocage de ces récepteurs peut réduire la prolifération des cellules tumorales.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné les effets du K252a, un inhibiteur multi-kinase non spécifique ayant une activité contre les récepteurs Trk, en utilisant des cellules humaines de sarcome d’Ewing SK-ES-1 cultivées comme tumeurs chez des souris immunodéficientes. Une fois que les tumeurs ont atteint environ 80 à 100 mm³, les souris ont reçu des injections intrapéritonéales quotidiennes de K252a à raison de 0,5 mg/kg ou de véhicule pendant 18 jours.
Le traitement au K252a a considérablement ralenti la croissance tumorale pendant une partie de la période de traitement, avec un effet particulièrement apparent entre les jours 9 et 15. Cependant, la réponse a été temporaire : au jour 18, la taille des tumeurs chez les souris traitées était revenue à des niveaux comparables à ceux du groupe témoin. Les chercheurs n’ont observé aucune différence significative dans le poids corporel ou dans les marqueurs biochimiques sériques mesurés entre les groupes.
L’analyse du tissu tumoral a fourni des preuves supplémentaires selon lesquelles K252a affectait plusieurs voies de signalisation. Les tumeurs traitées ont montré des niveaux totaux et phosphorylés significativement réduits de TrkA et TrkB, ainsi que de phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Les niveaux de récepteurs du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF1R) totaux et phosphorylés ont également été réduits, tandis que les niveaux de TrkC sont restés inchangés.
Parce que K252a inhibe plusieurs protéines kinases plutôt que de cibler sélectivement les récepteurs Trk, les chercheurs mettent en garde contre l’attribution du retard de croissance tumorale à une seule voie. Les réductions observées dans la signalisation TrkA, TrkB, PI3K et IGF1R peuvent contribuer à l’effet antitumoral, mais d’autres cibles kinases de K252a pourraient également être impliquées.
« En résumé, nous rapportons des preuves suggérant que le traitement avec l’inhibiteur multi-kinase K252a est associé à l’inhibition de Trks, PI3K et IGF1R et peut retarder de manière transitoire la croissance de la tumeur ES.« .
Les chercheurs ont également exploré si une interférence simultanée avec la signalisation liée à Trk et à l’IGF1R pourrait produire un effet plus fort. Dans les cellules SK-ES-1 en culture, K252a et l’inhibiteur sélectif de l’IGF1R, NVP-ADW742, ont produit individuellement des réductions relativement faibles de la viabilité cellulaire aux concentrations testées. La combinaison des deux composés a produit une réduction de viabilité significativement plus importante que l’un ou l’autre traitement seul, ce qui a permis d’approfondir les recherches sur les stratégies thérapeutiques ciblant les voies de signalisation en interaction.
Enfin, les chercheurs ont examiné si l’expression de NTRK Les gènes ont été associés à la survie globale chez les patients atteints de sarcome d’Ewing en utilisant deux ensembles de données indépendants sur l’expression des gènes. Plus haut NTRK2 l’expression était associée à une survie globale plus courte dans la cohorte du Children’s Oncology Group, alors qu’une survie plus élevée NTRK1 l’expression était associée à une survie plus longue dans la cohorte EuroEwing. NTRK3 ont montré des associations contrastées entre les deux populations de patients. Ces associations sont restées statistiquement significatives après correction pour tenir compte de comparaisons multiples, mais les auteurs soulignent que les cohortes étaient relativement petites et que ces résultats devraient être considérés comme exploratoires et générateurs d’hypothèses jusqu’à ce qu’ils soient validés dans des populations de patients indépendantes plus larges.
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que K252a peut temporairement ralentir la croissance des xénogreffes de sarcome d’Ewing SK-ES-1 tout en réduisant les marqueurs associés à la signalisation Trk, PI3K et IGF1R. Cependant, l’utilisation d’un modèle de xénogreffe dérivé d’une lignée cellulaire unique et la large activité kinase de K252a limitent la mesure dans laquelle les résultats peuvent actuellement être généralisés. Les chercheurs proposent que les études futures testent des modèles supplémentaires de sarcome d’Ewing et étudient des inhibiteurs plus sélectifs afin de clarifier les contributions individuelles de ces voies de signalisation.
