Chez les personnes âgées atteintes de maladies cardiovasculaires et de surpoids ou d’obésité, le sémaglutide a ralenti l’aggravation d’une signature de risque de démence d’origine sanguine, offrant ainsi de nouveaux indices sur la manière dont le traitement cardiométabolique peut influencer les voies biologiques liées à la santé cérébrale.
Étude : Le sémaglutide atténue une signature de risque de démence basée sur la protéomique chez les personnes âgées souffrant de surpoids ou d’obésité et de maladies cardiovasculaires sans diabète : une analyse post-hoc de l’essai SELECT de phase 3. Crédit d’image : Lightspring/Shutterstock
Le sémaglutide, un peptide-1 de type glucagon (GLP-1) agoniste des récepteurs utilisé pour traiter le diabète et l’obésité, aggravation atténuée d’une signature protéomique sanguine associée à un risque futur de démence chez les personnes âgées en surpoids ou obèses atteintes de maladies cardiovasculaires sans diabète, selon une nouvelle étude publiée dans la revue Alzheimer et démence : diagnostic, évaluation et surveillance de la maladie.
Sommaire
Arrière-plan
La démence est un trouble très répandu lié à l’âge qui peut résulter de multiples processus pathologiques en interaction, notamment les protéinopathies neurodégénératives, les maladies cérébrovasculaires et la neuroinflammation. La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence. La maladie est associée à une perte de mémoire progressive et à un déclin cognitif.
Les biomarqueurs spécifiques de la maladie d’Alzheimer, tels que la bêta-amyloïde et la protéine tau, mesurés dans le liquide céphalo-rachidien ou le plasma, ont considérablement amélioré le diagnostic de la maladie. Cependant, ces biomarqueurs ne peuvent pas pleinement saisir l’impact cumulatif des complications systémiques, notamment les maladies cardiovasculaires et métaboliques, sur le risque de démence toutes causes confondues.
La protéomique plasmatique, impliquant des panels multiprotéiques et l’apprentissage automatique, s’est révélée prometteuse pour prédire le risque futur de démence. Le test Démence SomaSignal (DSST) est un score de risque plasmatique sanguin dérivé de l’apprentissage automatique et basé sur 25 protéines spécifiques qui prédit le risque individualisé sur 5 et 20 ans d’un diagnostic de démence toutes causes confondues.
Compte tenu de l’association constante entre les facteurs de risque cardiométaboliques et le risque futur de démence, des chercheurs de Novo Nordisk (le fabricant du sémaglutide), d’Amsterdam UMC et d’Illumina ont mené une analyse statistique des maladies cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux chez les patients en surpoids ou obèses (SÉLECTIONNER) résultats d’essais visant à évaluer l’effet du sémaglutide sur les signatures protéomiques circulantes associées au risque futur de démence.
Conception de l’étude
L’essai SELECT était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, examinant l’effet du sémaglutide, un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon, sur les résultats cardiovasculaires chez 17 604 adultes obèses ou en surpoids âgés de 45 ans ou plus atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie sans diabète.
L’analyse actuelle comprenait les données de 2 970 participants à l’essai SELECT âgés de 65 ans ou plus qui ont été randomisés pour recevoir soit du sémaglutide une fois par semaine, titré jusqu’à une dose cible de 2,4 milligrammes sur 16 semaines, soit un placebo. Les échantillons de sérum collectés au départ et à la semaine 104 ont été analysés à l’aide du dSST pour prédire le risque de démence à 5 et 20 ans.
Principales conclusions
L’analyse de l’étude a révélé une augmentation du risque de démence sur 5 ans, prévu par la protéomique, dans les groupes sémaglutide et placebo (témoin) au cours de la période de suivi de 104 semaines. Cependant, l’ampleur de l’augmentation était 2,5 fois inférieure chez les participants ayant reçu du sémaglutide. Cela correspondait à un taux d’événements de démence prévu inférieur de 26,0 % chez ces participants.
De même, l’ampleur de l’augmentation du risque de démence sur 20 ans prévu par la protéomique était 1,67 fois plus faible dans le groupe sémaglutide, correspondant à un taux d’événements de démence prévu inférieur de 8,8 %.
Ces résultats indiquent un effet plus modeste du sémaglutide sur la signature du risque de démence à 20 ans par rapport à la signature du risque à 5 ans. Les auteurs suggèrent que cette différence pourrait refléter une plus grande sensibilité à court terme du modèle sur 5 ans, des processus inflammatoires ou vasculaires à court terme plus réversibles, ou des différences d’étalonnage statistique entre les horizons de prédiction. L’intervention de 104 semaines peut également avoir des effets plus importants sur les trajectoires à court terme, tandis que le risque à long terme reflète des expositions accumulées au cours de la vie qui peuvent se prêter moins bien à une intervention à relativement court terme.
L’analyse de la répartition des catégories de risque dSST à la semaine 104 a révélé une baisse significative dans le groupe sémaglutide. Plus précisément, le sémaglutide était associé à une probabilité 36 % inférieure d’être classé dans une catégorie à risque de démence plus élevée que le placebo.
Parmi les 18 participants présentant des événements indésirables liés à la démence, les catégories de risque dSST de base étaient soit élevées, soit moyennes à élevées. Aucun de ces participants n’était classé comme présentant un faible risque au départ. Cependant, ces événements n’ont pas été systématiquement évalués, et le petit nombre de cas et le recours à la déclaration des événements indésirables signifient que les résultats doivent être interprétés avec prudence.
Importance de l’étude
Les résultats de l’étude suggèrent que 104 semaines de traitement par sémaglutide pourraient modifier les signatures protéomiques systémiques associées au risque de démence à long terme dans une population cardiométabolique. Dans l’ensemble, les résultats de l’étude concordent avec la possibilité que le sémaglutide influence la biologie liée à la démence par des voies métaboliques, inflammatoires, vasculaires et potentiellement neurologiques, bien que les mécanismes responsables n’aient pas été directement établis.
Environ 76 % des protéines associées à la démence dans le dSST ont un rôle établi dans les maladies cardiométaboliques, ce qui suggère que cette signature protéique pourrait refléter les avantages du sémaglutide sur les mécanismes partagés liant le dysfonctionnement cardiométabolique au risque de démence.
Des preuves mécanistiques suggèrent que les agonistes des récepteurs peptide-1 de type glucagon, y compris le sémaglutide, peuvent influencer les processus biologiques liés à la démence en améliorant la régulation métabolique, en réduisant l’adiposité et l’inflammation systémique et neurologique, et en améliorant la fonction endothéliale et la santé vasculaire.
Des études concrètes ont établi un lien entre un traitement à base d’agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon et un diagnostic clinique plus faible de la maladie d’Alzheimer et de la démence chez les patients atteints de diabète de type 2, bien que les biais de confusion et de canalisation restent préoccupants.
L’étude révèle notamment une atténuation de 28 % de l’effet du traitement sur la signature du risque de démence prévue sur 20 ans après ajustement pour tenir compte des modifications de l’indice de masse corporelle (IMC) pendant la période d’études. La persistance d’environ 72 % de l’association de traitement après cet ajustement est cohérente avec la possibilité que des facteurs autres que la réduction de poids puissent être associés à la modification de la signature protéomique observée dans le groupe sémaglutide.
L’étude a analysé les données de l’essai SELECT, conçu pour évaluer les événements cardiovasculaires, mais qui manquait de procédures optimisées de sélection des patients et de collecte de données pour suivre la santé cognitive. L’analyse protéomique a également été effectuée post hoc et aucun ajustement de tests multiples prédéfini n’a été appliqué à ces paramètres.
De plus, l’étude s’est appuyée sur un score de risque prédit basé sur des biomarqueurs plutôt que sur des résultats de tests cognitifs standardisés ou sur des résultats évalués en matière de démence. Le dSST a également été développé et validé en utilisant de l’acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA)- des échantillons de plasma, alors que l’analyse SELECT utilisait du sérum, bien que les chercheurs aient constaté une forte concordance entre les scores dérivés du plasma et du sérum. Ces limitations limitent toute interprétation causale selon laquelle les modifications de la signature protéomique induites par le sémaglutide se traduisent par un risque clinique plus faible de développer une démence.
Les études futures devraient déterminer si la réduction du risque prévue par la protéomique par le sémaglutide se traduit par un déclin cognitif plus lent ou une incidence plus faible de démence chez les personnes atteintes d’une maladie cardiométabolique. L’étude a été financée par Novo Nordisk, qui a participé avec des collaborateurs universitaires à la conception de l’étude, à la collecte de données, à l’analyse, à la préparation et à la révision du manuscrit. Deux auteurs étaient des employés de Novo Nordisk et des actionnaires mineurs.
