Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente la majorité des cas de cancer du poumon et reste une cause de mortalité cancer dans le monde. Les mutations des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) sont courantes dans les CNPP et ont fait des médicaments ciblant EGFR comme l'osimertinib une pierre angulaire de traitement. Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ont également transformé le paysage de traitement en réactivant le système immunitaire pour attaquer les tumeurs. Malgré leur promesse, la combinaison de ces deux thérapies s'est avérée problématique. Plusieurs essais cliniques ont été interrompus après avoir signalé des incidents élevés d'événements indésirables sévères liés à l'immuno (IRAE), tels que la pneumonie interstitielle et l'hépatite – liés à la combinaison. En raison de ces risques et du manque de clarté mécaniste, il est urgent d'étudier les moteurs cellulaires de cette toxicité et d'identifier des stratégies plus sûres.
Une équipe de recherche du Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital a publié ses résultats (doi: 10.20892 / j.issn.2095-3941.2024.0269) Biologie et médecine du cancervisant à démystifier la toxicité immunitaire accrue déclenchée par le co-traitement Osimertinib-ICI. Grâce au développement d'un modèle de souris spécialisé imitant les IRAE observés chez les patients, l'équipe a identifié l'activation de la cascade de signalisation IL-6 / JAK / STAT3 dans les macrophages du foie comme coupable. Leurs résultats offrent non seulement une explication convaincante pour ces effets indésirables, mais suggèrent également que cette toxicité peut être évitable par une intervention pharmacologique ciblée.
Pour explorer la cause profonde des IRAE, les chercheurs ont administré l'osimertinib et les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIS) chez la souris, ce qui a entraîné une inflammation prononcée du poumon et du foie, une expression d'EGFR accrue sur les macrophages, et des taux sanguins élevés de l'IL-6, de l'ALT et de la ferritine. Notamment, la cytométrie en flux a révélé que l'expression de l'EGFR était exclusive aux macrophages, et non aux cellules T ou NK. Le séquençage de l'ARN a confirmé la régulation positive de la signalisation inflammatoire, en particulier la voie IL-6 / JAK / STAT3, qui a été validée via une analyse Western blot. Le tournant est survenu lorsque Ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1 / 2, a été introduit dans le régime – en tête d'une diminution marquée des cytokines inflammatoires malgré une inflammation du niveau tissulaire. Cette découverte suggère que la libération systémique des cytokines, plutôt que les lésions tissulaires locales, peut être un indicateur plus sensible des IRAE. L'étude propose que l'inhibition par l'osimertinib de la phosphorylation de l'EGFR dans les macrophages, lorsqu'elle est combinée à l'activation immunitaire induite par l'ICI, déclenche cette cascade inflammatoire. Ces résultats clarifient non seulement la voie responsable des IRAE, mais mettent également en lumière le ruxolitinib comme une contre-mesure potentiellement sûre et efficace.
Nos résultats fournissent un lien mécaniste crucial entre l'osimertinib-ICI et les augmentations dangereuses de cytokines observées chez les patients. En identifiant l'axe IL-6 / JAK / STAT3 dans les macrophages du foie, nous clarifions non seulement la pathogenèse de la toxicité immunitaire, mais nous suggérons également que des inhibiteurs ciblés comme le ruxolitinib peuvent être intégrés en toute sécurité dans les régimes d'immunothérapie contre le cancer. Cela représente une étape importante vers des traitements combinés plus sûrs. «
Dr Xiubao Ren, auteur correspondant de l'étude
Cette recherche fournit un plan mécaniste pour comprendre et gérer les IRAE chez les patients NSCLC MEGFR-Mutant recevant une thérapie combinée. En inhibant sélectivement la voie IL-6 / JAK / STAT3, les cliniciens peuvent être en mesure de protéger les patients contre les réactions inflammatoires graves tout en préservant la puissance anticancéreuse de l'osimertinib et des ICI. Ces résultats ouvrent la voie à de futurs essais cliniques pour évaluer les bloqueurs de voies IL-6 en tant que thérapies complémentaires dans l'immunothérapie contre le cancer. En cas de succès, cette stratégie pourrait améliorer considérablement la sécurité des patients et étendre l'utilité clinique des schémas de combinaison EGFR-TKI et ICI.
