Des chercheurs du Francis Crick Institute et de l'Institut Gulbenkian for Molecular Medicine (GIMM) ont montré que l'évolution d'une famille de protéines exportées dans le parasite entraînant le paludisme Plasmodium falciparum l'a permis d'infecter les humains.
Le ciblage de ces protéines peut être prometteur pour identifier de nouveaux médicaments qui sont moins sensibles à la résistance.
Le paludisme infecte plus de 200 millions et tue plus de 500 000 personnes chaque année. Il est causé par Plasmodium Les parasites infectant les globules rouges et transmis de l'hôte à l'hôte par les moustiques. Il existe des traitements disponibles, mais la résistance aux médicaments est un problème continu.
Dans la recherche publiée aujourd'hui dans Microbiologie de la natureune équipe de chercheurs du paludisme au Crick, maintenant basé à Gimm, a enquêté sur le plus meurtrier Plasmodium espèces, P. falciparumce qui provoque plus de 95% des décès du paludisme.
Outils parasites pour cibler les cellules humaines
Lors d'une infection du paludisme, le P. falciparum Le parasite injecte 10% de ses protéines dans les globules rouges hôtes, remodelant ces cellules afin qu'ils collent aux vaisseaux sanguins et les uns aux autres, provoquant finalement des caillots sanguins.
Ces protéines exportées comprennent une famille appelée fikk kinases, qui modifient les molécules de l'hôte ou d'autres protéines parasites exportées pour les activer ou les inactiver.
L'équipe a regardé plus de deux mille P. falciparum Des échantillons de personnes infectées par le paludisme, constatant que sur 21 kinases FIKK, 18 étaient protégées contre les mutations nocives, ce qui suggère qu'ils sont nécessaires pour que le parasite infecte les humains et l'a probablement aidé à évoluer.
Les chercheurs ont ensuite exprimé les kinases fikk dans les bactéries pour voir ce que chacun fait. Cette expérience a montré que les kinases FIKK avaient toutes des cibles protéiques différentes dans la cellule.
À leur grande surprise, les scientifiques ont démontré qu'une kinase fikk cible spécifiquement un acide aminé appelé tyrosine, qui n'a jamais été montré auparavant dans les parasites. Ils croient que cette kinase a évolué pour interagir avec des voies de signalisation de cellules hôtes spécifiques qui utilisent la tyrosine.
En utilisant une combinaison d'outils de calcul et de laboratoire, y compris le logiciel de prédiction de la structure des protéines Alphafold 2, les scientifiques ont révélé que la spécificité des kinases FIKK pour différentes cibles protéiques est liée à de petits changements dans une « région de boucle '' flexible.
Même si ces petits changements permettent à différentes kinases de reconnaître différentes protéines, l'équipe a identifié certaines structures récurrentes dans les régions de boucle, qui rendent les kinases fikk différentes des kinases humaines et offrent un moyen potentiel de les cibler.
Bloquer toutes les kinases fikk
À la recherche d'un moyen de perturber les kinases FIKK, l'équipe a projeté une bibliothèque de molécules connues pour bloquer les kinases humaines, en collaboration avec GlaxoSmithKline. Ils ont identifié trois molécules prometteuses, puis ont constaté que deux bloquaient la plupart des kinases fikk dans un tube à essai.
Comme bloquer toutes les kinases FIKK à la fois pourrait être une stratégie de traitement prometteuse pour atténuer les symptômes du paludisme, les prochaines étapes seront le développement de médicaments pour modifier ces composés afin qu'ils puissent être utilisés chez les personnes.
Moritz Treeck, chef de la biologie cellulaire du laboratoire d'interaction hôte-pathogène, anciennement au Crick et maintenant à l'Institut de médecine moléculaire du Gulbenkian, a déclaré: « Il y a environ 1 million d'années, Plasmodium est passé des oiseaux dans de grands singes. Avec cette croix, la famille Fikk Kinase s'est étendue pour permettre l'infection de nos plus proches parents. Il y a relativement peu de temps, Plasmodium falciparum est passé de grands singes aux humains, et nous avons montré que les kinases nécessaires à la survie dans les grands singes sont toujours nécessaires pour la survie chez l'homme. Cela suggère que le ciblage des propriétés partagées des kinases fikk pourrait empêcher P. falciparum de remodeler la cellule hôte. «
Hugo Belda, ancienne assistante de recherche postdoctorale au Crick, maintenant chercheur postdoctoral chez GIMM et co-premier auteur avec David Bradley, a déclaré: « Ce projet a été très collaboratif dans plusieurs institutions et disciplines, ce qui a entraîné une enquête holistique sur l'évolution de P. falciparum. Les médicaments actuels ciblent principalement des protéines uniques, ce qui rend l'émergence de la résistance aux médicaments plus probable. Le développement de composés qui ciblent plusieurs protéines à la fois, comme ceux qui bloquent toutes les kinases FIKK, peuvent être une façon de résoudre ce problème. «
La majorité des recherches ont eu lieu au Crick, avec quelques expériences qui se déroulent chez GIMM. Les chercheurs ont travaillé avec le Laboratoire d'interaction protéine-protéine du Crick dirigé par Louise Walport, ainsi que les équipes de biologie structurelle, de biologie chimique, de cytométrie en flux et de protéomique, Crick-GSK LinkLabs et l'équipe de Christian Landry à Université Laval au Canada.
