Dans une étude récente publiée dans Pathogènes PLoSles chercheurs ont exploré les mécanismes immunitaires humoraux probables liés à la réduction du virus d’Epstein-Barr (EBV), outre la neutralisation, en mettant systématiquement l’accent sur les activités fonctionnelles cristallisables (Fc) des fragments d’anticorps (Ab) au cours des infections à EBV.
Sommaire
Arrière plan
Des études ont rapporté que les infections à EBV ont entraîné l’auto-immunité, des infections telles que la mononucléose infectieuse (IM), les maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLD) et les tumeurs malignes (lymphome hodgkinien (HL), lymphome non hodgkinien, carcinome nasopharyngé (NPC) et carcinome gastrique) dans une proportion importante de la population humaine.
Ainsi, des vaccins et d’autres mesures immunothérapeutiques sont nécessaires de toute urgence pour tempérer la pathologie associée à l’EBV. Les Abs neutralisants (nAbs) ont été supposés être efficaces contre l’EBV. Cependant, les niveaux induits par le vaccin de nAbs ciblés par la glycoprotéine (gp) 350 n’ont pas été prouvés.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont caractérisé les spécificités et la fonctionnalité Fc des Ac anti-EBV au cours des infections à EBV (du stade aigu au stade de convalescence).
Le paysage de la réponse immunologique humorale à l’EBV a été disséqué chez des étudiants masculins (n = 6) et féminins (n = 4) présentant des symptômes de MI au cours des infections à EBV. Des sérums ont été obtenus auprès des étudiants sur une période d’un an et, à titre de référence, des échantillons de sérum de quatre personnes atteintes d’infections chroniques à EBV [C-EBV+: viral capsid antigen-negative (VCA)– immunoglobulin M-negative (IgM–) IgG+, early antigen (EA) IgG–, EB nuclear antigen-1 (ENBA-1) IgG1+] ont été incluses.
La présence et l’état des infections à EBV ont été déterminés par des dosages immuno-enzymatiques (ELISA), et le nombre de lymphocytes B infectés par l’EBV a été évalué par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR). De plus, des analyses de répertoire d’IgG spécifiques à l’agent pathogène (VirScan) et des analyses de séquençage de nouvelle génération (NGS) ont été effectuées.
Les infections aiguës ont été confirmées par un VCA élevé–Titres IgM et titres IgG EBNA-1 négligeables. La phase chronique d’EBV a été confirmée par des titres VCA-IgM négligeables et des titres élevés de VCA-IgG et EBNA-1-IgG 12 à 24 semaines après l’inscription (wpe). La gravité de la maladie (SOI) a été auto-évaluée par les participants en fonction des limitations de l’activité physique et de l’intensité des symptômes et de la douleur.
Les réponses IgM ciblées sur l’antigène et les sous-classes d’IgG à réponse dominante IgG1 et IgG3 ont été quantifiées. Les antigènes sélectionnés étaient p18), p47/54, gp350/220 et EBNA-1. De plus, trois vaccins contre l’hémagglutinine 1 (HA1) contre la grippe de 2014 à 2015 ont été inclus à titre de référence. Pour explorer la fonctionnalité médiée par l’Ab, le dépôt de complément dépendant de l’Ab (ADCD) a été étudié à l’aide de la cytométrie en flux (FC). Des études de déplétion ont été réalisées en déplétant les IgG ou IgM ciblées sur l’antigène des sérums en phase aiguë pour identifier la classe d’Ac responsable de p18-ADCD.
En outre, le rôle de la phagocytose cellulaire Ab-dépendante par les monocytes (ADCP) ou par les neutrophiles (ADNP) a été étudié. La capacité des Abs spécifiques de l’antigène EBV à interagir avec les récepteurs Fc gamma (FcgR) a été évaluée par analyse FC multiplexée afin d’évaluer l’influence probable de l’efficacité de liaison FcgR des Abs ciblés EBV sur la fonctionnalité médiée par Fc. Enfin, les profils fonctionnels des anticorps au cours des infections aiguës par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ont été comparés à ceux des infections aiguës par l’EBV.
Résultats
L’âge moyen de la cohorte étudiée était de 22 ans. Trois étudiants ont montré des signes de réactivation précoce de l’EBV (EA–Augmentation des IgG après la diminution du signal précédent) à 12 à 24 wpe. Tous les participants ont présenté des symptômes graves de MI dans la phase aiguë de l’EBV (le score SOI médian à zéro wpe était de 4,5) ; cependant, la plupart étaient asymptomatiques dans quatre wpe.
Des titres d’IgM anti-EBV ont été générés pendant la phase IM aiguë mais ont diminué rapidement. Au-delà de quatre wpe, seuls les titres d’IgM ciblés sur p47/54 et p18 étaient détectables de manière cohérente, et les antigènes p47/54 et p18 dominaient les réponses IgM (les pics médians d’IgM en μg pour p18, p47/54, gp350/220 et EBNA-1 étaient 55, 113, 5, 7 et 7, 7, respectivement L’EBV a stimulé la génération de titres d’IgG1 ciblés par gp350/220, EBNA-1 et p18, et les titres d’IgM ciblés par p47/54 n’ont pas pu se traduire par des réponses mémoire IgG1 prolongées.
Les titres d’IgG1 ciblant l’EBV étaient significativement inférieurs à ceux des Abs ciblant la grippe HA1. Des réponses IgG3 ont été trouvées pour p47/54 et p18 principalement. Les deux antigènes EBV dominaient la sous-classe IgG3 (pic médian μg de référence IgG3 pour p18, p47/54, gp350/220, EBNA-1 et grippe HA1 étaient de 6,1, 23, 2,2, 2,4 et 30, respectivement. Les sous-classes IgG3 et IgG1 dominaient respectivement les phases active et latente.
L’ADCD était médiée par p18 exclusivement dans la phase aiguë ; cependant, les Abs spécifiques de p18 ont diminué avec le temps. L’épuisement des IgM mais pas des IgG a provoqué une perte d’activité de l’ADCD, ce qui indique que l’IgM a médié le p18-ADCD dans les infections à EBV, mais que le p18-ADCD n’a pas persisté dans la phase chronique. La fréquence des génomes EBV/106 Lymphocytes B réduits au cours de l’évolution de l’infection.
Les fonctions des anticorps contre les deux antigènes précoces (p47/54 et p18) et latents (EBNA-1 et gp350/220) de l’EBV étaient modestes et de courte durée, différant des réponses humorales induites dans les infections aiguës par le VIH. Après un an d’infection, p18 a induit un fort dépôt de complément médié par les IgM et une phagocytose médiée par les IgG. Les réponses ADNP médiées par les anticorps anti-p18 ont duré ≥ 12 mois et l’activation du tueur naturel (NK) médiée par l’EBV-Ab a été détectée dans la phase chronique.
Un modèle de réponse hétérogène a été observé dans la phase aiguë, qui différait selon les individus, et était plus large après 24 semaines. L’absence d’induction robuste et large de la fonctionnalité Fc à travers les spécificités de l’antigène EBV n’était pas le résultat d’une incapacité globale de l’EBV à induire des réponses humorales élargies. Les fonctions Fc médiées par les Ac anti-p18 et les IgM anti-EBV étaient corrélées aux scores SOI, ce qui indique un rôle potentiel des fonctions médiées par Fc dans la modification de la maladie au cours des infections à EBV.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré une évasion de l’EBV par une forte induction d’anticorps Fc-fonctionnels, probablement due au passage du stade aigu au stade latent pendant l’infection à EBV, permettant ainsi probablement une infection persistante et à vie avec des conséquences d’infection à EBV.
