Une nouvelle étude de l'Université de Pittsburgh montre pour la première fois comment l'exercice améliore les résultats du cancer et améliore la réponse à l'immunothérapie chez la souris en remodelant le microbiome intestinal.
La recherche, publiée dans la revue Cellulea constaté que ces avantages sont motivés par un composé spécifique appelé formiate, qui est produit par des bactéries intestinales chez des souris exercées et a également été associée à de meilleurs résultats chez les patients atteints de mélanome.
Nous savions déjà que l'exercice augmente l'efficacité des immunothérapies contre le cancer, et nous savions séparément que l'exercice change le microbiome chez les souris et les humains. Cette étude relie ces points en montrant comment les changements induits par l'exercice dans le microbiome intestinal stimulent le système immunitaire et améliorent l'efficacité d'immunothérapie via le formate. Ces résultats ouvrent la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le microbiome. «
Marlies Meisel, Ph.D., auteur principal, professeur adjoint au Département d'immunologie de la Pitt School of Medicine et affilié à UPMC Hillman Cancer Center
L'auteur principal Catherine Phelps, un programme d'études supérieures en microbiologie et étudiante en immunologie au laboratoire de Meisel, et l'équipe de recherche a commencé par comparer des souris qui avaient effectué quatre semaines d'exercice régulier à celles qui sont restées sédentaires. Les animaux exercés avaient des tumeurs plus petites et une meilleure survie lorsqu'elles ont été contestées avec une forme agressive de mélanome. Mais ces avantages ont disparu lorsqu'ils ont utilisé des rongeurs sans germe ou traité les souris avec des antibiotiques qui ont tué leur microbiome intestinal.
« Lorsque nous avons retiré les microbes de l'équation, l'exercice n'a plus eu d'effet sur les résultats du cancer chez la souris », a déclaré Phelps. « Nous avons été surpris de voir un signal si clair que les effets bénéfiques de l'exercice étaient dus au microbiome. »
Ensuite, les chercheurs ont montré qu'il s'agissait de composés, ou métabolites, produits par des bactéries plutôt que par les bactéries elles-mêmes conduisant ces effets. Ils ont ensuite utilisé un outil d'apprentissage automatique appelé Slide qui analyse les voies métaboliques pour identifier le formate de microbiote comme le joueur clé.
Des expériences supplémentaires ont montré que le formate agit en améliorant la puissance des cellules T CD8, le principal bataillon tuant le cancer du système immunitaire. Dans les modèles de souris de mélanome, d'adénocarcinome et de lymphome, le formiate oral quotidien a considérablement inhibé la croissance tumorale et amélioré la survie. Le formate a également amélioré l'efficacité de l'immunothérapie de l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire chez les souris atteints de mélanome.
« C'est vraiment excitant d'identifier un métabolite bactérien spécifique qui a imité les effets de l'exercice chez la souris », a déclaré Meisel. « À l'avenir, le formate pourrait potentiellement être étudié en tant que thérapie adjuvante pour améliorer l'efficacité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire chez les non-répondants. »
Pour étudier la pertinence du formiate chez l'homme, Meisel et son équipe ont examiné les patients atteints de mélanome avancé qui ont reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Ceux qui ont des niveaux élevés de formiate dans leur sang avaient une meilleure survie sans progression que les patients ayant de faibles niveaux de métabolite.
Et lorsqu'ils ont effectué des greffes microbiennes fécales (FMT) de personnes avec des niveaux élevés ou faibles de formiate en souris atteints de mélanome agressif, frappant de manière frappante, les animaux qui ont reçu la transplantation fécale forte avaient une activité de cellules T améliorée et un meilleur contrôle tumoral.
La FMT est déjà explorée en tant que thérapie pour améliorer les résultats d'immunothérapie chez les non-répondants. Mais pourquoi certains tabourets « super donateurs » mènent à de meilleurs résultats n'est pas entièrement clair.
« Nous voulons décrire les biomarqueurs métaboliques pour identifier les super donateurs FMT parce que c'est vraiment une boîte noire », a déclaré Meisel. « Actuellement, tout le monde se concentre sur les espèces bactériennes, mais nos recherches suggèrent qu'il ne s'agit pas seulement des microbes présents, mais de ce qu'ils font et des métabolites qu'ils produisent. »
Maintenant, Meisel et son équipe examinent si les changements induits par l'exercice dans le microbiome intestinal pourraient jouer un rôle dans d'autres maladies telles que les troubles auto-immunes. Ils sont également intéressés à comprendre les mécanismes par lesquels l'exercice influence le microbiome en premier lieu.
