De nouvelles recherches indiquent qu'une séance d'exercices intenses peut améliorer la résistance musculaire isolée à l'insuline chez les porteurs d'une mutation non-sens TBC1D4, une variante liée à l'hyperinsulinémie et à un risque élevé de diabète de type 2.
Dans une étude récente publiée dans Métabolisme naturel, les chercheurs élucident les conséquences métaboliques des rares À confirmer1D4 p.Arg684Ter variant génétique sur le risque de diabète de ses porteurs. Présente uniquement dans une petite partie de la population isolée des Inuits du Groenland, cette variante génétique récemment découverte a été associée à une multiplication par 10 du risque de diabète de type 2 (DT2). Mais jusqu’à présent, son mécanisme d’action restait insaisissable.
Tests de tolérance au glucose prolongés (six heures) et tests de clamp euglycémique-hyperinsulinémique dans les cas (À confirmer1D4 Supports de variantes p.Arg684Ter ; n = 4) et des témoins appariés (Inuits non porteurs) ont révélé que la variante génétique induit une résistance à l'insuline musculaire spécifique aux muscles squelettiques. De manière encourageante, une activité physique aiguë (~ 1 heure) était suffisante pour ramener les porteurs aux niveaux de régulation métabolique de base des non-porteurs (allègeant ainsi la condition).
Cette étude est la première à rapporter des facteurs génétiques du DT2 qui influencent exclusivement les profils d'insuline de systèmes spécifiques (ici les muscles squelettiques) tout en laissant les autres (foie, rate) inchangés. Il souligne l’importance de mener des recherches médicales auprès des minorités et des petites populations isolées. Cela suggère la nécessité de stratégies préventives ciblées et d’évaluations/interventions personnalisées pour atténuer les maladies chroniques, y compris le DT2.
Sommaire
Arrière-plan
L'obésité et le diabète sont deux des maladies chroniques les plus répandues qui frappent les sociétés développées d'aujourd'hui. Outre leurs comorbidités (maladies cardiovasculaires (MCV) et certains cancers), l’obésité et le diabète de type 2 (DT2) sont responsables de l’essentiel de la mortalité humaine annuelle non associée à des agents pathogènes. Même chez les personnes qui survivent à ces maladies jusqu'à un âge avancé, l'obésité et le DT2 peuvent avoir de graves conséquences sur la qualité de vie, obligeant les agences mondiales de santé publique, y compris l'Organisation mondiale de la santé (OMS), à soutenir la recherche et la sensibilisation visant à réduire leurs facteurs de risque.
L'obésité et le DT2 ne sont en aucun cas des découvertes récentes, même si leur incidence et leur prévalence dans les populations humaines augmentent à des niveaux sans précédent. Des décennies de recherche ont tenté d'élucider les facteurs de risque associés à un métabolisme altéré du glucose et les mécanismes régissant ces interactions, révélant diverses contributions de la génétique, du comportement (régime alimentaire, exercice physique et habitudes de sommeil) et de l'environnement dans l'évolution de la maladie.
Malheureusement, la majeure partie de ces recherches s’est concentrée sur les populations américaines ou européennes (à prédominance blanche), laissant les minorités aux étudiants. Le rôle de la génétique dans de petites populations isolées telles que la tribu indonésienne des Bajau et les tribus inuites du Groenland reste pratiquement inconnu.
Des recherches antérieures menées par le présent groupe d'étude ont identifié une mutation non-sens rare à l'échelle mondiale dans le TCB1D4 gène qui augmente considérablement (10 fois) le risque de DT2 chez les Inuits. Bien qu'il soit présent chez environ 17 % de la population inuite et qu'il soit estimé être la principale cause de plus de 10 % des cas de DT2 chez ces personnes, le mécanisme qui sous-tend l'apparition de la variante (À confirmer1D4 p.Arg684Ter) reste inconnue.
À propos de l'étude
Depuis À confirmer1D4 Les porteurs de p.Arg684Ter offrent une opportunité unique de comprendre l'interaction entre la génétique, la physiologie et même l'exercice dans la régulation de l'homéostasie du glucose. La présente étude vise à utiliser plusieurs analyses métaboliques et génétiques pour élucider le rôle du variant dans la modification de la sensibilité à l'insuline.
Les participants potentiels à l'étude ont été recrutés à partir de la base de données Inuit Health in Transition (IHIT) et comprenaient des adultes (25 à 70 ans) dont l'indice de masse corporelle dépassait 20 kg m-2 qui ne suivaient pas actuellement de traitement anti-DT2. Le dépistage des participants potentiels a identifié huit homozygotes À confirmer1D4 Supports de variantes pArg684T (boîtiers). Les cas ont été appariés avec des non-porteurs (témoins) appariés selon le sexe, l'âge et l'IMC. La collecte de données comprenait des mesures de glycémie à jeun, d'HbA1c, d'IMC et de composition corporelle collectées au départ et à chaque suivi expérimental.
Les procédures expérimentales comprenaient un test oral prolongé de tolérance au glucose (OGTT) d'une durée de 6 heures, ainsi que des mesures du taux d'échange respiratoire (RER) et de l'utilisation d'oxygène, établissant ainsi des valeurs de base spécifiques aux participants. Les participants se sont abstenus de caféine, d'alcool et d'activité physique au cours des trois jours précédant les investigations de l'étude.
Le vélo ergomètre Krogh et un test du tiroir postérieur ont été utilisés pour simuler l'exercice physique. Des cathéters ont été utilisés pour prélever simultanément plusieurs échantillons de sang à partir de flux artériels et veineux, permettant ainsi une comparaison temporelle du glucose entre les sources de sang.
Des tests de transfert Western ont été utilisés pour identifier, caractériser et quantifier la teneur en protéines du sang prélevé et pour isoler des échantillons pour des analyses protéomiques (séquençage d'ARN). Les concentrations de glucose et de lactate ont été estimées à l'aide d'un analyseur des gaz du sang. Des tests d'hydrolyse acide ont été effectués pour quantifier la teneur en glycogène musculaire.
Résultats de l'étude
La présente étude est la première à confirmer des cas de résistance à l’insuline humaine isolés à un seul type de système tissulaire/organe – Variants porteurs de À confirmer1D4 pArg684T a démontré une résistance à l'insuline sévère et une alternance métabolique dans les fibres musculaires squelettiques et leur système associé, mais une tolérance normale à l'insuline dans d'autres organes tels que le foie et la rate. Les niveaux de protéine TBC1D4 étaient significativement plus élevés dans les muscles squelettiques des porteurs que dans les témoins, tout comme les niveaux du transporteur de glucose de type 4 (GLUT4), ce qui est surprenant étant donné que les porteurs et les non-porteurs expriment des concentrations similaires d'ARNm de GLUT4.
De manière encourageante, une heure d'activité physique aiguë a été observée pour sauver la sensibilité à l'insuline des porteurs aux niveaux de sensibilité de base des témoins, mais ne pouvait pas correspondre à l'affinité à l'insuline des témoins après l'exercice.
Conclusions
La présente étude présente la première preuve d'une résistance à l'insuline d'origine génétique qui cible sélectivement un type de tissu spécifique (ici les fibres musculaires squelettiques). Il souligne ainsi la nécessité de faire du dépistage génétique et des interventions personnalisées une routine dans le diagnostic et le traitement du DT2. Il a été observé que les porteurs inuits démontraient une résistance à l’insuline et une efficacité de transport du glucose nettement plus élevées que leurs homologues non porteurs.
Bien qu'il ait été observé qu'une activité physique aiguë permettait aux porteurs de retrouver les niveaux de repos des non-porteurs, les effets bénéfiques à long terme de l'exercice physique et de l'entraînement restent à élucider dans les recherches futures.
