Étude : Des changements protéomiques dans la maladie d'Alzheimer sont associés à des pathologies progressives de type plaque Aβ et enchevêtrement de protéines tau. Crédit image : Kateryna Kon / Shutterstock
Sommaire
Une étude utilise l’imagerie TEP et la protéomique du liquide céphalo-rachidien pour identifier 127 protéines distinctes liées à la maladie d’Alzheimer, mettant en évidence des signatures moléculaires uniques et des cibles thérapeutiques potentielles.
Dans une étude récente publiée dans la revue Neurosciences de la natureDes chercheurs de Suède et des États-Unis ont utilisé l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) combinée à une analyse protéomique d'échantillons de liquide céphalo-rachidien provenant d'une vaste population d'étude couvrant le spectre de la maladie d'Alzheimer pour mesurer les charges d'enchevêtrement amyloïde β et tau et comprendre les événements moléculaires sous-jacents à la pathologie de la maladie d'Alzheimer.
Arrière-plan
La maladie d'Alzheimer est caractérisée par l'accumulation et l'agrégation de fibrilles amyloïdes β et tau qui forment des tables neurofibrillaires dans le cerveau. La neurodégénérescence et le déclin cognitif qui se produisent dans la maladie d'Alzheimer sont causés par la formation initiale de plaques amyloïdes β, qui facilitent la formation et la propagation d'enchevêtrements neurofibrillaires de tau dans le néocortex.
Cependant, bien que le rôle des plaques β-amyloïdes et des fibrilles tau soit connu, la maladie d'Alzheimer est multifactorielle et implique de nombreuses autres protéines et voies biologiques. Des études récentes qui ont mené des analyses protéomiques sur le liquide céphalorachidien ont révélé des variations significatives dans les taux de plusieurs protéines au cours des différents stades de la maladie.
De plus, par rapport aux biomarqueurs traditionnels tels que les niveaux de bêta-amyloïde et de tau phosphorylé, l’utilisation de techniques d’imagerie avancées telles que la tomographie par émission de positons (TEP) a également fourni des informations plus précises sur la pathologie du cerveau dans la maladie d’Alzheimer.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont combiné des techniques d'imagerie TEP et une analyse protéomique du liquide céphalorachidien pour mesurer l'agrégation des enchevêtrements amyloïdes β et tau chez un groupe de patients atteints de la maladie d'Alzheimer à différents stades de la pathologie. Ils se sont concentrés sur la compréhension des changements protéomiques qui se produisent à différents stades pathologiques plutôt que sur les changements des symptômes cognitifs.
L'étude a porté sur 877 participants phénotypés dans le cadre de l'étude BioFINDER-2, qui a mené une analyse protéomique d'échantillons de liquide céphalorachidien de tous les participants. Les chercheurs ont utilisé les pathologies amyloïdes β et tau pour classer les participants en différents groupes.
Le rapport entre l'amyloïde β 42 et l'amyloïde β 40 dans les échantillons de liquide céphalorachidien, qui est généralement utilisé pour détecter les plaques d'amyloïde β dans le cerveau, a été utilisé pour identifier la pathologie de l'amyloïde β. La pathologie tau a été déterminée à l'aide de l'imagerie tau-PET, qui permet de visualiser les fibrilles tau insolubles dans le cortex.
Les participants ont été classés en quatre groupes : ceux qui ne présentaient aucune pathologie β-amyloïde ou tau, ceux qui étaient positifs à la β-amyloïde et négatifs à la β-amyloïde, ceux qui étaient positifs à la fois à la β-amyloïde et à la β-amyloïde, et ceux qui souffraient d'une maladie neurodégénérative sans pathologie β-amyloïde ou tau.
Pour déterminer quelles protéines étaient différemment abondantes dans les premiers stades de la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont d'abord comparé les niveaux de protéines entre le seul groupe positif pour l'amyloïde β et le groupe négatif pour l'amyloïde β et la tau.
Par la suite, les comparaisons entre le groupe positif uniquement pour l'amyloïde β et le groupe positif à la fois pour l'amyloïde β et la tau ont révélé les protéines associées aux stades les plus avancés de la maladie d'Alzheimer qui manifestaient une pathologie tau.
Des facteurs tels que les taux globaux de protéines, le sexe et l'âge ont été inclus comme covariables dans l'étude. De plus, les résultats ont été validés à l'aide d'une cohorte distincte de la population de l'étude initiale. L'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative a également été utilisée pour valider davantage les résultats.
La transcriptomique par imagerie a également examiné la relation entre l'accumulation de la protéine bêta-amyloïde et de la protéine tau et les protéines différentiellement exprimées précocement. La comparaison des protéines différentiellement exprimées dans la maladie d'Alzheimer avec celles d'autres maladies neurodégénératives n'impliquant pas de pathologies de la protéine bêta-amyloïde et de la protéine tau a également permis de déterminer la spécificité de ces protéines dans la maladie d'Alzheimer.
Parmi tous les participants à BioFINDER-2 disposant de données protéomiques Olink issues du LCR, nous avons d'abord évalué les DAP dans les différentes catégories A/T. À partir de ces DAP, nous avons ensuite évalué si : (1) ils étaient indépendamment liés aux plaques Aβ ou à la charge pathologique de l'enchevêtrement de tau (TEP de base) et au taux de changement (TEP longitudinal) ; (2) l'expression génétique régionale des protéines dans le cerveau correspondait au modèle de TEP régional ; et (3) ils étaient enrichis dans différents types de cellules ou processus biologiques à l'aide d'analyses d'enrichissement. Enfin, nous avons dérivé des modules de co-expression de protéines pour étudier le chevauchement entre ces modules et les DAP.
Résultats
L'étude a identifié 127 protéines différentiellement abondantes dans le spectre de la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Les protéines liées à la pathologie amyloïde β étaient exprimées principalement dans les cellules gliales. Les deux protéines différentiellement abondantes prédominantes étaient SMOC1, une protéine modulaire de liaison au calcium 1, et la sous-unité alpha M de l'intégrine (ITGAM).
De nombreuses protéines impliquées dans le métabolisme de l'adénosine triphosphate (ATP) ont montré des associations indépendantes avec l'accumulation et les enchevêtrements de protéines tau et étaient abondantes de manière différentielle dans les neurones. De plus, le protéome de la maladie d'Alzheimer a été identifié comme distinct puisque les protéines abondantes de manière différentielle ne présentaient qu'un chevauchement de 20 % avec celles d'autres maladies neurodégénératives.
Ces protéines différentiellement abondantes ont également montré des liens avec divers processus biologiques. Les protéines différentiellement abondantes aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer étaient liées à la détoxification cellulaire et à la transmission à travers les synapses, tandis que les protéines différentiellement abondantes aux stades ultérieurs de la maladie étaient impliquées dans la structure cellulaire et les processus métaboliques.
Des protéines telles que la protéine de liaison aux acides gras 3 et l'énolase 2 se sont avérées être associées uniquement à la pathologie tau et non à la pathologie β-amyloïde, indiquant le potentiel d'utiliser ces protéines comme marqueurs pour détecter la neurodégénérescence associée à la tau dans la maladie d'Alzheimer.
Conclusions
Dans l'ensemble, les résultats ont évalué de manière exhaustive l'abondance différentielle des protéines dans les différents stades de la maladie d'Alzheimer et ont mis en évidence les différentes voies moléculaires impliquées dans les différents stades de la maladie. Ces résultats mettent en évidence certaines des signatures protéiques des différentes pathologies de la maladie d'Alzheimer et fournissent des cibles potentielles pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.
