Une nouvelle étude clinique montre qu’un inhibiteur du ligand Fas (FasL), également appelé ligand CD95 (CD95L), a entraîné une guérison plus rapide des patients atteints de COVID-19 et une mortalité réduite. En moyenne, il a fallu huit jours pour récupérer pour les patients ayant reçu de l'asunercept, un inhibiteur biothérapeutique du FasL, contre 13 jours dans le groupe témoin. En outre, la mortalité a diminué d'environ 20 pour cent. L'étude « Efficacité et sécurité de l'asunercept, un inhibiteur sélectif du CD95L, chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 modérée à sévère : ASUNCTIS, un essai multicentrique, randomisé, ouvert, contrôlé, de phase 2 » a été publiée dans eMédecineClinique.
Le rôle physiologique du FasL est de garder sous contrôle les cellules du système immunitaire, appelées lymphocytes T, ou cellules T, en les tuant une fois qu'elles ont rempli leur fonction. Cependant, chez les patients atteints d’une forme grave du COVID-19, le système immunitaire est hyperactivé, provoquant une surproduction de FasL. En conséquence, FasL fait deux choses : il tue beaucoup trop de cellules T et il attaque également les cellules pulmonaires normales. Cette augmentation aberrante de la mort cellulaire provoque une lymphopénie, c’est-à-dire une perte de lymphocytes, et une inflammation pulmonaire sévère, deux caractéristiques caractéristiques des cas graves de COVID-19. Le nouveau concept thérapeutique est basé sur le blocage du FasL et sur la prévention de la mort indésirable des cellules T et des cellules épithéliales pulmonaires ainsi que de l'inflammation qui en résulte.
Les membres universitaires de l’équipe de recherche qui a mené l’essai clinique ont récemment démontré dans un modèle préclinique que l’inhibition thérapeutique du FasL augmentait considérablement la survie des souris atteintes d’une forme grave de COVID-19. L'étude de recherche de dose de phase II avec l'inhibiteur du FasL asunercept a été lancée dans le cadre d'une collaboration universitaire-industrielle par le professeur Henning Walczak et son équipe de l'Université de Cologne et de l'University College London (UCL), ainsi que par le professeur Michael Bergmann de l'Université de médecine de Vienna et le Dr Thomas Hoeger d'Apogenix GmbH, une société de biotechnologie de Heidelberg, en Allemagne. L’essai clinique a été mené dans dix centres d’études en Espagne et en Russie entre octobre 2020 et décembre 2021.
Il est important que l’inhibition du FasL cible la réaction excessive du système immunitaire de l’hôte plutôt que le virus lui-même. Je suis donc convaincu que notre approche devrait être efficace non seulement lors de futures épidémies de variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2, mais peut-être aussi pour d’autres virus respiratoires à ARN qui pourraient émerger dans la population humaine à l’avenir. Surtout avant que des vaccins contre de tels virus ne soient disponibles, il serait crucial de disposer de tels médicaments dès le début, si une nouvelle situation pandémique survenait. »
Henning Walczak, professeur Alexander von Humboldt de biochimie à la Faculté de médecine et au groupe d'excellence CECAD pour la recherche sur le vieillissement à l'Université de Cologne et professeur de biologie tumorale à l'UCL Cancer Institute
Au total, 438 patients ont participé à l'étude dirigée par le Dr Maria Pilar Ruiz Seco (Hôpital universitaire Infanta Sofía, Madrid), le Dr Jose Ramon Paño Pardo (Université de Saragosse/IIS Aragón/CIBERINFEC) et le Dr Christian Schörgenhofer (Centre médical). Université de Vienne) et supervisé par le directeur adjoint de la pharmacologie clinique de l'Université de médecine de Vienne, le professeur Bernd Jilma. Les participants ont été répartis en quatre groupes. Tous les patients ont reçu un traitement standard. De plus, différentes doses de l'inhibiteur du FasL, asunercept, ont été administrées dans trois des quatre groupes (25 milligrammes, 100 milligrammes et 400 milligrammes par semaine) et comparées au groupe témoin.
Les doses de 100 et 400 mg présentaient la tendance la plus bénéfique à une récupération précoce après une moyenne de huit jours, et la dose de 25 mg après neuf jours. Les patients du groupe témoin bénéficiant des soins standard ont obtenu une amélioration clinique après une moyenne de 13 jours. Bien que la signification statistique ait été manquée de peu dans chacun des groupes de dose individuels, une analyse post-hoc combinant les trois groupes de dose d'asunercept a montré un effet thérapeutique significatif de l'inhibiteur du FasL en termes de récupération plus rapide de huit jours en moyenne au lieu de 13 jours en moyenne. le groupe témoin. Les doses de 100 et 400 milligrammes ont également été associées à une réduction de la mortalité d'environ 20 pour cent. Dans l’ensemble, cette étude a montré que l’inhibiteur du FasL était sûr et bien toléré par les patients et a obtenu des résultats très prometteurs quant à l’efficacité de ce médicament chez les patients atteints de forme sévère de COVID-19.
Ces résultats font de l’inhibition du FasL l’un des rares concepts identifiés lors de la pandémie de COVID-19 comme potentiellement thérapeutiquement utile. « Même si d'autres essais cliniques sont nécessaires pour confirmer l'efficacité, notre étude montre que l'administration de l'inhibiteur FasL a un effet positif sur les patients. Dans les futures pandémies, un temps de récupération plus court pourrait réduire le fardeau du système de santé d'une part. et les restrictions imposées à la population, d'autre part », a déclaré Michael Bergmann, chirurgien et chercheur à l'Université de médecine de Vienne. En outre, des niveaux accrus de FasL sont également constatés dans des échantillons provenant des voies respiratoires inférieures de patients gravement malades à la suite d'une infection par une version pandémique du virus de la grippe A, ce qui pourrait étendre le champ d'application à l'avenir.
