L’intestin pourrait-il être à l’origine de pertes de mémoire liées à l’âge ?

L'extéroception est notre capacité à percevoir le monde extérieur : les images, les odeurs, les sons, etc. L’intéroception, quant à elle, est la capacité du corps à surveiller son état interne.

Le nerf vague, qui circule entre le cerveau et tous les principaux organes, est une autoroute de l’interoréception. Il envoie des messages du corps au cerveau, où il peut effectuer les ajustements nécessaires en fonction des nouvelles informations.

Les engrammes neuronaux, ou traces mnésiques, constituent l’unité fondamentale du stockage mnésique. Ces amas de neurones se forment lors de l'apprentissage et stockent une mémoire. Lorsque nous ressentons un signal pertinent, l'engramme est activé et nous accédons à la mémoire.

Notre capacité à former ces engrammes diminue avec l’âge. Les chercheurs émettent l’hypothèse que la communication entre le corps et le cerveau pourrait être perturbée au cours du vieillissement, ce qui pourrait expliquer en partie le déclin de la mémoire.

Selon les auteurs, les preuves existantes suggèrent que le microbiome intestinal « peut contribuer à la perte de mémoire associée à l’âge », c’est donc par là qu’ils ont commencé.

Leurs recherches ont révélé une relation entre les microbes, les produits chimiques qu’ils produisent (métabolites) et le système immunitaire, le nerf vague et l’hippocampe – une partie du cerveau essentielle à la formation de la mémoire.

Se lisant plus comme un roman policier que comme un article scientifique, l’équipe démêle lentement ce réseau complexe d’interactions dans les moindres détails.

Comme de nombreux systèmes du corps, le microbiome intestinal évolue lentement avec l’âge. La même chose est vraie chez les souris. Pour la première étape de l’expérience, les scientifiques ont utilisé diverses méthodes pour modifier le microbiome d’une jeune souris afin qu’il ressemble davantage à celui d’une souris plus âgée.

Ils l’ont fait, par exemple, en utilisant des greffes de crottes ou simplement en hébergeant une jeune souris avec une souris plus âgée.

Lorsqu’une jeune souris avait un microbiome ancien, elle présentait un déclin cognitif similaire à celui observé chez une souris plus âgée. S’ils étaient ensuite traités avec des antibiotiques, qui détruisaient le microbiome, leurs capacités cognitives étaient rétablies.

Ces preuves indiquent que le microbiome contribue au déclin de la mémoire avec l’âge. Ensuite, ils ont entrepris d’identifier quelles souches bactériennes particulières pourraient en être responsables. Ils ont conclu que le candidat le plus probable était Parabacteroides goldsteinii.

Ensuite, ils ont montré que le fait d’héberger un vieux microbiome, et plus particulièrement P. goldsteinii, était associée à des réponses neuronales altérées dans l’hippocampe. Ils ont également noté des changements simultanés dans d’autres régions du cerveau qui traitent les informations sensorielles. Ceci, ont-ils théorisé, pourrait indiquer que le déclin cognitif est lié à une intéroception perturbée.

Grâce à diverses techniques, les scientifiques ont finalement montré que le nerf vague était en cause. Plus précisément, il s’agissait d’un sous-type de neurones appelés CCKAR+, qui transmettent les informations de l’intestin à l’hippocampe. Ces neurones répondent à un peptide intestinal appelé cholécystokinine (CCK).

Lorsque les chercheurs ont traité des souris âgées et des jeunes souris présentant des microbiomes anciens avec de la CCK, elles ont récupéré leurs capacités cognitives, devenant ainsi impossibles à distinguer des souris témoins. Le même effet a été observé lorsqu’ils ont stimulé le nerf vague avec un agoniste du récepteur GLP-1, qui est un autre peptide intestinal.

C'était la prochaine question à laquelle il fallait répondre. Ensemble, les chercheurs ont établi que des niveaux accrus de P. goldsteinii étaient associés à un déclin de la mémoire lié à l'âge et que ce déclin était dû au fonctionnement réduit des neurones vagaux qui vont de l'intestin à l'hippocampe.

Grâce à un processus d'élimination minutieux, les scientifiques ont étudié les métabolites produits par P. goldsteinii. Finalement, ils se sont concentrés sur un acide gras à chaîne moyenne (MCFA) appelé acide 3-hydroxyoctanoïque (3-HOA). Ils ont découvert qu’une supplémentation orale en 3-HOA pouvait induire des modifications de l’hippocampe liées à l’âge.

Ils ont également testé deux autres MCFA, les acides décanoïque et dodécanoïque. Les deux sont augmentés en présence de P. goldsteinii, et les deux ont eu un effet similaire au 3-HOA sur l’hippocampe des souris.

Lors de tests ultérieurs, les scientifiques ont découvert que les niveaux de MCFA augmentaient effectivement lentement avec l’âge. Encore une fois, cohabiter une jeune souris avec une vieille augmentation des niveaux des deux P. goldsteinii et 3-HOA.

Cette incroyable histoire policière à la Columbo bat son plein : ils ont établi que les MCFA associés à P. goldsteinii entraîner le déclin de la mémoire lié à l’âge en réduisant la fonctionnalité des neurones vagaux situés entre l’intestin et l’hippocampe.

La prochaine étape de l'enquête s'est concentrée sur comment Les MCFA entravent la formation de la mémoire et la clé semble être l’inflammation.

Les MCFA activent un récepteur appelé GPR84. Ils ont noté que les souris dépourvues de GPR84 ou traitées avec un composé bloquant le GPR84 étaient résistantes au déclin cognitif induit par le 3-HOA.

GPR84 est principalement exprimé sur les cellules immunitaires et son activation favorise l'inflammation en déclenchant la libération de cytokines. Dans le même ordre d’idées, les scientifiques ont noté que le déclin cognitif lié à l’âge était également associé à une augmentation des niveaux de cytokines inflammatoires, en particulier dans l’intestin et les tissus adipeux.

Avec cette découverte, le tableau complexe était complet. Les auteurs écrivent :

« Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent un modèle selon lequel le vieillissement entraîne des changements dans le milieu gastro-intestinal, y compris l'apparition de P. goldsteinii et l’accumulation de MCFA. Ces métabolites, à leur tour, stimulent les réponses cellulaires pro-inflammatoires (immunitaires) via la signalisation GPR84, altérant ainsi l'activité vagale, les réponses hippocampiques et la fonction de mémoire.

Bien que cette étude ait été menée sur un modèle animal, l’approche approfondie des chercheurs signifie que nous pouvons être assez sûrs que c’est ainsi que cela fonctionne chez la souris. Cela ne veut pas dire que c’est la même chose chez les humains, mais cela ouvre certainement la porte à cette possibilité.

Actualités médicales aujourd'hui a contacté Momo Vuyisich, PhD., fondateur et directeur scientifique de Viome et professeur adjoint à l'Université du Nouveau-Mexique à Albuquerque, qui n'a pas été impliqué dans l'étude.

« Puisque les biopsies intestinales et les prélèvements de selles sont couramment collectés à des fins médicales et de recherche, nous a-t-il dit, ces associations pourraient facilement être établies chez l’homme. »

Il a ajouté qu’« un essai contrôlé non randomisé chez l’homme a déjà montré des améliorations cognitives grâce aux greffes de microbiote fécal », donc trouver une relation similaire n’est certainement pas du domaine de l’imagination. Cependant, il a expliqué que reproduire certaines parties de cette étude chez l’homme serait « très difficile ».

Nous avons demandé à Vuyisich si ces résultats pourraient éventuellement conduire à de nouvelles approches pour ralentir le déclin cognitif. Il avait bon espoir et pensait que la nourriture pourrait contenir certaines des réponses :

« Pour moi, les voies thérapeutiques les plus prometteuses seront nutritionnelles, puisque les microbes produisant des MCFA nécessitent probablement des ingrédients nutritionnels spécifiques pour les produire. Une fois que nous aurons identifié ces ingrédients, les personnes sensibles, sur la base de leur test du microbiome intestinal, recevront des régimes spécifiques qui minimisent la production de MCFA et minimisent le déclin cognitif. « 

Les scientifiques ont déjà montré que le microbiome intestinal peut avoir des impacts considérables sur la santé globale, y compris sur la santé du cerveau, ce qui ouvre au moins une nouvelle voie pour explorer le déclin cognitif avec l’âge.

« Les activateurs pharmacologiques des voies intéroceptives – que nous appelons intéroceptomimétiques pourraient ainsi avoir le potentiel de stimuler l'entrée sensorielle dans le cerveau pour stimuler la formation d'engrammes de mémoire dans l'hippocampe », concluent les auteurs.

« Nos résultats appellent à l'exploration systématique d'éventuels intéroceptomimétiques et de leur impact sur le cerveau vieillissant », ajoutent-ils.