Le cancer est causé par des gènes défectueux, mais ce qui façonne également le comportement d'une cellule cancéreuse est la manière dont les instructions d'un gène sont coupées et réorganisées avant d'être transformées en protéines qui maintiennent une cellule en vie.
Une étude publiée dans Communications naturelles révèle une nouvelle façon de mesurer directement ce processus d’édition, connu sous le nom d’épissage. C’est la première fois que les scientifiques parviennent à avoir une vision claire de la façon dont les tumeurs recâblent systématiquement leurs instructions génétiques pour favoriser la croissance et la survie, et cela pourrait ouvrir la voie à de nouvelles façons de contrôler la maladie.
Comme preuve de concept, les chercheurs ont utilisé la méthode sur des biopsies de tumeurs solides. Ils ont découvert environ 120 nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, des molécules qui pourraient un jour être augmentées ou diminuées pour rétablir l'équilibre dans la machinerie d'édition de la cellule.
Au lieu de compter les pièces, notre approche a consisté à comprendre le comportement, ce qui a ouvert la voie à une nouvelle façon de naviguer dans la biologie chaotique d’une tumeur. Il est tôt, mais cela nous donne une vision beaucoup plus claire des endroits où chercher de nouvelles façons de cibler la maladie. »
M. Miquel Anglada Girotto, premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral, Centre de régulation génomique
Mesurer les modifications au lieu des éditeurs
À l’intérieur de chaque cellule, les instructions génétiques sont d’abord copiées dans des messages temporaires. Avant que ces messages ne soient utilisés, la cellule découpe certains segments et assemble le reste. Cette étape d'édition permet à un seul gène de créer différents messages qui produisent différentes protéines, une caractéristique nécessaire à une vie complexe.
Presque tous les cancers détournent l’épissage cellulaire, modifiant ainsi la façon dont les messages sont coupés et collés. Les tumeurs font cela pour produire des variantes de protéines qui les aident à se développer plus rapidement, à se cacher du système immunitaire ou à résister aux traitements.
Pour comprendre ce processus, les scientifiques mesurent généralement les molécules qui effectuent l'édition, également appelées facteurs d'épissage. Cependant, ces éditeurs cellulaires peuvent être contrôlés de nombreuses manières cachées, leur activité semblant inchangée même lorsque les protéines elles-mêmes sont détruites, modifiées chimiquement ou déplacées vers différentes parties de la cellule. Le résultat est souvent un tableau confus qui entrave les progrès dans la recherche de nouveaux moyens de contrôler la maladie.
Une équipe du Centre de régulation génomique de Barcelone et de l'Université de Columbia a résolu ce problème en renversant la logique et en mesurant les modifications elles-mêmes, plutôt que les éditeurs.
Les chercheurs ont adapté une technologie existante appelée VIPER pour mesurer quels segments du message d'un gène sont conservés et lesquels sont supprimés. Ces modèles agissent comme des empreintes digitales sur les messages génétiques, révélant quelles forces d’édition étaient réellement actives, quelle que soit la manière dont les éditeurs sont réglementés.
La technique peut être utilisée sur les données de séquençage d’ARN, qui sont largement disponibles. Cela signifie que la technique peut être appliquée à des milliers d’échantillons existants sans qu’il soit nécessaire de procéder à de nouvelles expériences.
Deux programmes cachés contre le cancer
Les chercheurs ont appliqué VIPER à environ 10 000 biopsies de tumeurs provenant de 14 types de cancer différents dans The Cancer Genome Atlas, une base de données accessible au public. Chaque biopsie est associée à des échantillons de tissus sains appariés à des fins de comparaison.
Ils ont découvert deux vastes programmes d’édition cellulaire qui sont apparus à plusieurs reprises dans tous les types de cancer. Un programme s’est comporté comme un accélérateur, devenant plus actif dans les tumeurs et s’alignant sur de moins bons résultats pour les patients. L’autre s’est comporté comme un frein, perdant de la force face au cancer et s’alignant sur une meilleure survie.
La découverte suggère que les cancers, malgré leur diversité, partagent des stratégies communes d’édition cellulaire qui ont été cachées par la recherche portant uniquement sur les gènes.
Lorsque les chercheurs ont recherché des caractéristiques biologiques qui contribuent à faire pencher la balance d’édition d’une cellule vers le cancer, ils ont trouvé une centaine de candidats. Parmi les plus importants figurait un gène appelé FUS, mieux connu pour son rôle dans les maladies neurologiques. Bien qu’il n’ait pas été largement étudié dans la recherche sur le cancer, son fort signal prédictif suggère qu’il pourrait mériter une attention plus particulière.
Les implications s’étendent au-delà du cancer. Parce que la technique se concentre sur le résultat de l’édition génétique plutôt que sur la cause spécifique, elle pourrait être appliquée à de nombreuses maladies dans lesquelles les cellules modifient la manière dont elles assemblent leurs instructions.
« Nous avons commencé avec le cancer parce que les données étaient disponibles, mais l'approche pourrait fonctionner pour n'importe quelle maladie dans laquelle les cellules modifient la façon dont elles éditent leurs messages, y compris les troubles neurologiques ou les maladies immunitaires », conclut le Dr Anglada Girotto.
