Des chercheurs aux États-Unis ont démontré des anomalies précoces et persistantes des lymphocytes B chez des patients atteints de la maladie à coronavirus modérée ou sévère 2019 (COVID-19) qui peuvent être en grande partie dues à l’hypoxie.
Étant donné que la réponse des lymphocytes B est un élément crucial de la défense immunitaire de l’hôte contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – l’agent causal du COVID-19 – ces déficits pourraient avoir un impact significatif sur l’évolution de la maladie, dit Kenneth Smith de l’Université de Cambridge et ses collègues.
« L’hypoxie pourrait contribuer à la pathologie des cellules B dans COVID-19 et dans d’autres états hypoxiques », écrit l’équipe. « Grâce à ce mécanisme, il peut avoir un impact sur les résultats du COVID-19 et être remédiable par une oxygénothérapie précoce. »
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site medRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Caractéristiques cliniques importantes de l’hypoxie et de la lymphopénie dans COVID-19
L’hypoxie est une caractéristique précoce importante mais «silencieuse» de COVID-19, les patients se présentant souvent à l’hôpital avec une faible saturation en oxygène du sang et une insuffisance respiratoire.
Une autre caractéristique clinique précoce importante dans les cas de COVID-19 modéré à sévère est la lymphopénie prononcée, avec des réductions significatives des sous-ensembles de cellules B.
« Cela m’a rappelé le phénotype des souris avec des cellules B déficientes en von Hippel-Lindau (VHL), dans lesquelles les facteurs inductibles par l’hypoxie (HIF) sont constitutivement actifs, suggérant que l’hypoxie pourrait entraîner des anomalies des cellules B dans COVID-19 », écrit Smith et collègues.
La réponse des cellules B est une composante vitale de la réaction immunitaire au SRAS-CoV-2, les anticorps induits par les cellules B contribuant à la protection contre l’infection.
Les changements importants dans les sous-ensembles de cellules B qui se produisent dans le COVID-19 symptomatique comprennent une augmentation des plasmablastes et une réduction des cellules B mémoire qui sont en corrélation avec la gravité de la maladie et peuvent persister pendant plus de deux mois après l’apparition des symptômes.
Les anomalies des cellules B dans COVID-19 peuvent limiter la réponse immunitaire au SRAS-CoV-2
Les anomalies des lymphocytes B qui surviennent dans le COVID-19 modéré à sévère peuvent limiter l’efficacité de la réponse immunitaire à l’infection par le SRAS-CoV-2 et prédisposer à une réinfection ou à une infection secondaire par d’autres agents pathogènes, ce dernier étant un problème clinique important dans COVID-19.
« Comprendre les modifications de l’immunité des cellules B causées par COVID-19 et le rôle potentiel de l’hypoxie en tant que mécanisme sous-jacent pourrait donc éclairer les stratégies de gestion clinique », déclarent les chercheurs.
Les cellules répondent à l’hypoxie via les isoformes HIF : HIF-1α et HIF-2α. En présence d’oxygène, ces facteurs de transcription sont marqués pour la dégradation par les enzymes prolyl-hydroxylase (PHD) et l’ubiquitine ligase E3 de Von Hippel Lindau (VHL). Dans l’état hypoxique, une activité PHD réduite conduit à la stabilisation de HIF-α.
« L’adaptation des lymphocytes B à l’hypoxie peut être physiologiquement importante. Les centres germinatifs (GC) sont hypoxiques et les souris avec une délétion du VHL spécifique aux cellules B et donc un HIF constitutivement actif présentent un développement anormal des cellules B et des cellules B GC réduites, une commutation de classe d’anticorps et une maturation par affinité », explique Smith et ses collègues.
Qu’ont fait les chercheurs ?
L’équipe a exploré l’impact potentiel de l’hypoxie sur les cellules B dans des cohortes d’individus infectés par le SRAS-CoV-2 recrutés entre le 31 marsst et 20 juillete, 2020.
Les participants ont été classés selon la gravité clinique maximale en individus asymptomatiques, ceux présentant des symptômes légers, les patients qui se sont présentés à l’hôpital mais n’ont jamais eu besoin de supplémentation en oxygène, les admissions à l’hôpital qui ont eu besoin d’oxygène et les admissions qui ont nécessité une ventilation assistée ou sont décédées sans ventilation.
Des échantillons de sang ont été prélevés sur les participants sur une base hebdomadaire pendant qu’ils étaient hospitalisés et sur une base moins fréquente après la sortie. Les chercheurs ont comparé les nombres absolus de sous-ensembles de cellules B entre les patients COVID-19 et les témoins sains.
Qu’ont-ils trouvé ?
Chez les individus asymptomatiques, une augmentation souvent non significative de la plupart des sous-ensembles de cellules B a été observée. Parmi les personnes présentant des symptômes légers, des réductions de courte durée des immunoglobulines A (IgA) et des cellules B mémoire IgG et des cellules B de type zone marginale (MZL) ont été observées. Dans ces deux groupes, des augmentations précoces des plasmablastes ont été observées, qui ont ensuite diminué lentement.
En revanche, des réductions précoces significatives de nombreux sous-ensembles de cellules B ont été observées dans tous les groupes de maladies plus graves, y compris des réductions des cellules B naïves et transitionnelles, des cellules B mémoire et des cellules B MZL.
La plupart des sous-ensembles de cellules B ont ensuite montré une certaine récupération, bien que les cellules B transitionnelles aient continué à chuter en cas de maladie grave.
Cellules B dans COVID-19
Lorsque les chercheurs ont effectué une analyse comparative chez des souris avec des cellules B déficientes en VHL, ils ont trouvé un dérèglement des cellules B remarquablement similaire à celui observé chez les patients atteints d’une maladie modérée à sévère.
Les chercheurs disent que cette découverte soutient la possibilité que la signalisation via HIF puisse contribuer à des anomalies des cellules B qui ressemblent à celles observées dans COVID-19.
Ensuite, l’équipe a trouvé des preuves d’une signature transcriptionnelle d’hypoxie qui se produit dans le COVID-19 modéré à sévère, dont l’analyse monocellulaire s’est révélée particulièrement enrichie en cellules B.
De plus, lorsque les chercheurs ont exploré la réponse immunitaire des cellules B chez des souris hébergées dans des conditions hypoxiques, ils ont découvert que l’hypoxie contribuait aux défauts des cellules B qui sont également observés dans COVID-19, notamment la zone marginale réduite et les cellules B du centre germinatif.
Qu’ont conclu les auteurs ?
L’équipe affirme que l’étude montre que de profondes anomalies des lymphocytes B surviennent chez les patients atteints de COVID-19 sévère et fournit des preuves que les déficits peuvent être en grande partie dus à l’hypoxie.
« La lymphopénie à cellules B s’étend à tous les sous-ensembles, est présente peu de temps après l’apparition des symptômes et est souvent persistante », écrit Smith et ses collègues.
Les chercheurs affirment également que l’observation selon laquelle l’hypoxie perturbe l’immunité des cellules B a des implications dans un large éventail de contextes cliniques.
« Dans COVID-19, ces observations conduisent à prédire qu’une oxygénothérapie précoce et agressive peut entraîner une amélioration de la réponse immunitaire et donc des résultats cliniques », concluent-ils.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
