Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont reçu une subvention de 1,3 million de dollars de la Fondation WM Keck pour un projet qui pourrait aider les scientifiques à mieux comprendre le rôle que jouent les protéines tau mal repliées dans l’apparition de maladies neurodégénératives comme la démence, ce qui peut conduire à des thérapies médicamenteuses plus efficaces.
La subvention ira à trois chercheurs principaux du projet : Fleur Ferguson, Johannes Schöneberg et Gal Mishe. Ferguson et Schöneberg sont tous deux professeurs adjoints au Département de chimie et biochimie; Mishe est professeur adjoint au Halıcıoğlu Data Science Institute.
Le risque à vie de développer une démence est de un sur trois, et on estime actuellement que près de 6 millions de personnes souffrent d’une forme de démence rien qu’aux États-Unis. Selon l’Organisation mondiale de la santé, la démence est actuellement la septième cause de décès parmi toutes les maladies et l’une des principales causes d’invalidité et de dépendance chez les personnes âgées dans le monde. En l’absence de traitements médicamenteux modificateurs de la maladie approuvés actuellement disponibles, il existe un besoin clinique urgent et non satisfait pour la population croissante de patients.
L’accumulation de protéines mal repliées en même temps que la progression de la maladie est une caractéristique des troubles neurodégénératifs connus collectivement sous le nom de protéinopathies. Les protéines sont nécessaires à presque toutes les fonctions cellulaires ; lorsqu’ils sont altérés, comme avec un mauvais repliement, ils peuvent s’accumuler dans des agrégats de protéines et entraîner des maladies.
Les protéines Tau lient et stabilisent les microtubules, qui fournissent la structure et la forme aux cellules. Les tauopathies, telles que la démence frontotemporale (FTD) et la maladie d’Alzheimer, sont liées au mauvais repliement des protéines tau.
Nous pensons que les protéines tau sont au cœur non seulement de la pathologie de la maladie d’Alzheimer, mais aussi d’autres formes de maladies neurodégénératives, notamment les démences frontotemporales. Apprendre à empêcher le tau de s’agréger et à promouvoir son élimination plus efficace est une nouvelle direction passionnante et émergente dans la recherche. »
Howard Feldman, doyen de la recherche sur la maladie d’Alzheimer et professeur de neurosciences à la faculté de médecine de l’UC San Diego
Après 40 ans de recherche, la manière dont différentes protéines mal repliées contribuent à la cause et à la progression de la maladie reste incertaine. L’équipe de chercheurs interdisciplinaires de l’UC San Diego pense que la solution à l’énigme des agrégats de protéines est cachée dans la biologie fondamentale qui n’est pas accessible à l’aide de méthodes traditionnelles et ne nécessite pas un seul type d’expertise, mais de nombreux types.
Chacun des chercheurs principaux du projet apporte une perspective et une expérience uniques : Fleur Ferguson est un chef de file dans la dégradation ciblée des protéines ; Johannes Schöneberg est spécialisé dans l’imagerie subcellulaire 4D des organoïdes cérébraux ; et Gal Mishne, est un expert en analyse de données de grande dimension et en apprentissage automatique.
La subvention de la Fondation WM Keck leur permettra de faire quelque chose de nouveau : révéler le rôle des agrégats de protéines tau à l’intérieur des neurones dans les tissus vivants. En combinant de nouveaux agents de ciblage de petites molécules avec des techniques de microscopie avancées, des cultures d’organoïdes (échantillons de tissus construits pouvant être utilisés pour étudier les aspects d’un organe correspondant dans une boîte de culture tissulaire) et l’apprentissage automatique, l’équipe cherche à construire un tout nouveau modèle de santé cellulaire basée sur la dynamique des organites à quatre dimensions (4D) dans les organoïdes cérébraux dérivés du patient.
Ferguson, qui détient une nomination conjointe en tant que professeur adjoint aux écoles de pharmacie et de sciences pharmaceutiques de Skaggs, a développé une grande partie du cadre de dégradation des protéines qui sera utilisé pour différentes espèces d’agrégats de tau. Ferguson concevra, synthétisera et appliquera des dégradeurs de protéines ciblés aux organoïdes cérébraux FTD afin de dégrader les protéines tau malades.
Schöneberg, qui détient une nomination conjointe en tant que professeur adjoint au Département de pharmacologie de l’École de médecine, utilisera la technologie CRISPR pour étiqueter les organites clés dans les cellules souches FTD avec des protéines fluorescentes et les imager en 4D à une résolution subcellulaire pendant que les agrégats de tau sont dégradés.
En tant qu’expert en microscopie à feuille de lumière à réseau optique adaptatif (AO-LLSM), Schöneberg a récemment achevé la construction de l’un des rares instruments AO-LLSM existants. C’est l’un des microscopes à fluorescence les plus avancés au monde, et l’optique adaptative fournit la meilleure imagerie à haute résolution pour les cellules vivantes dans les tissus.
Cette imagerie 4D, qui intègre la dimension temporelle, créera 3 téraoctets de données par heure. Pour analyser ces données, Mishne développera des méthodes de calcul pour analyser la structure et la dynamique des réseaux mitochondriaux extraits des données AO-LLSM. Cela servira à quantifier l’impact de l’élimination des agrégats de tau sur la santé cellulaire.
« Nous prévoyons de révéler, pour la première fois, comment les agrégats de protéines ont un impact sur la santé cellulaire et, ce faisant, de créer un plan expérimental entièrement nouveau pour mesurer, quantifier et comprendre la dynamique des organites », a déclaré l’équipe. « En surmontant la déconnexion de longue date entre la pathologie du cerveau et la progression de la maladie, nos travaux ouvriront de nouvelles voies pour modéliser, étudier et traiter la maladie dans tout le spectre des protéinopathies.
La Fondation WM Keck a été créée en 1954 à Los Angeles par William Myron Keck, fondateur de The Superior Oil Company. L’une des plus grandes organisations philanthropiques du pays, la Fondation WM Keck soutient des recherches scientifiques, techniques et médicales exceptionnelles. La Fondation soutient également l’enseignement de premier cycle et maintient un programme dans le sud de la Californie pour soutenir les projets d’arts et de culture, d’éducation, de santé et de services communautaires.
